Concetti Chiave
- IFN-γ è il principale attivatore dei macrofagi, responsabile dell'attivazione classica che potenzia la risposta immunitaria.
- Il meccanismo d'azione dell'IFN-γ coinvolge il legame a specifici recettori che attivano vie di segnalazione, portando alla fosforilazione di Stat1 e alla trascrizione genica.
- Prodotto da cellule NK, linfociti TH1 e linfociti citotossici, IFN-γ attiva i macrofagi, sviluppa i linfociti TH1 e induce lo switch isotipico negli anticorpi.
- L'IFN-γ stimola il killing dei batteri fagocitati e la secrezione di citochine infiammatorie, aumentando l'efficacia dei macrofagi nell'immunità cellulo-mediata.
- Funziona anche come antagonista dell'IL-4, promuovendo la polarizzazione dei linfociti TH1 e influenzando l'equilibrio tra le risposte immunitarie TH1 e TH2.
IFN- γ e IL-10
Sono i prototipi di due citochine strutturalmente simili ma con azioni antitetiche per quanto riguarda le risposte immunitarie.
IFN-γ:
rappresenta il principale fattore di attivazione dei macrofagi e ne determina un particolare tipo di attivazione chiamata attivazione classica.
1.
Meccanismo di azione dell'IFN-γ
L’IFN-γ dopo essere stato rilasciato lega un eterodimero composto da una catena recettoriale α e β (IFNγ-Rα, IFNγ-Rβ), le quali sono legate a due tirosin-chinasi della famiglia Jak (in particolare Jak1 e Jak2) che portano alla fosforilazione prevalente di Stat1;
2. Gli omodimeri di Stat1 (analogamente a come già descritto nei modelli di segnalazione nelle lezioni precedenti) raggiungono il nucleo dove interagiscono con regioni di promozione chiamate Gamma Activated Sequence (GAS). I geni trascritti in seguito alla trasmissione del segnale del recettore per l’IFN-γ condividono la sequenza GAS nella regione 5’;
Inoltre avviene una regolazione da proteine PIAS che sono importanti per il blocco trascrizionale.
Produzione e azioni dell'IFN-γ
IFN-γ viene chiamato anche interferone immune, il termine interferone è però datato in quanto l’azione principale non è rivolta verso i virus ma verso cellule dell’immunità innata e adattativa, rappresenta quindi una citochina a ponte fra le due immunità.
IFN-γ viene prodotto da:
- cellule NK
- linfociti TH1 (una classe di linfociti T helper)
- linfociti citotossici (CTL)
IFN-γ agisce:
- inducendo l’attivazione dei macrofagi nel contesto di una risposta antimicrobica;
- favorendo lo sviluppo e la programmazione dei linfociti TH1 a partire dai linfociti T naive;
- inducendo lo switch isotipico dei linfociti B attivati verso due classi anticorpali nel topo IgG2a e IgG2c, con una forte capacità di opsonizzare gli antigeni con cui si legano (attraverso il binding con recettori specifici per la porzione Fc) ed hanno la capacità di fissare il complemento, che a sua volta funziona da opsonizzatore attraverso i recettori per il complemento.
Tutte queste azioni convergono in una potete azione antimicrobica complessiva dell’IFN-γ.
Attivazione dei macrofagi:
Attivazione dei macrofagi
IFN-γ è solo uno dei segnali che vengono rilasciati per l’attivazione dei macrofagi (anche segnali di membrana che riguardano i membri della famiglia dei TNF) ma è il più importante fattore solubile. Questi segnali possono attivare i macrofagi che hanno già fagocitato i batteri, in particolare IFN-γ induce tutte quelle risposte che portano:
- all’aumento del killing del materiale fagocitato;
- alla secrezione di citochine infiammatorie come TNF e IL-1 con innesco della risposta endoteliale;
- alla secrezione di IL-12 importante sia per l’immunità innata che adattativa.
Queste azioni potano ad un aumento di attività che spiega la fase effettrice e il ruolo dei macrofagi nella parte terminale dell’immunità cellulo-mediata.
L’attivazione classica dei macrofagi ha come evento finale il potenziamento della funzione macrofagica e quindi l’aumento della capacità di eliminare i batteri ingeriti. IFN-γ è la citochina più importante in questo processo e viene fornita al macrofago in tutte le fasi della sua attivazione.
Proprietà e antagonismo dell'IFN-γ
Proprietà IFN-γ:
- promuovere la polarizzazione e differenziazione dei linfociti TH1;
- antagonizza l’azione di altre citochine, in particolare l’IL-4, fondamentali per la polarizzazione dei linfociti TH2.
IFN-γ e IL-4 sono un esempio di antagonismo citochinico anche se non sempre riguarda le stesse azioni biologiche e molecolari.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo principale dell'IFN-γ nel sistema immunitario?
- Come agisce l'IFN-γ a livello cellulare?
- Quali cellule producono IFN-γ?
- In che modo l'IFN-γ influisce sui linfociti B?
- Qual è l'interazione tra IFN-γ e IL-4?
L'IFN-γ è il principale fattore di attivazione dei macrofagi, determinando un tipo di attivazione chiamata attivazione classica, fondamentale per la risposta antimicrobica.
L'IFN-γ lega un recettore eterodimerico che attiva le tirosin-chinasi Jak, portando alla fosforilazione di Stat1, che poi trasloca nel nucleo per attivare geni con sequenze Gamma Activated Sequence (GAS).
L'IFN-γ è prodotto principalmente da cellule NK, linfociti TH1 e linfociti citotossici (CTL), contribuendo così a diverse risposte immunitarie.
L'IFN-γ induce lo switch isotipico dei linfociti B verso le classi anticorpali IgG2a e IgG2c, migliorando la loro capacità di opsonizzare gli antigeni e attivare il complemento.
L'IFN-γ antagonizza l'azione dell'IL-4, che è fondamentale per la polarizzazione dei linfociti TH2, dimostrando un esempio di antagonismo citochinico nel sistema immunitario.
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