Meccanismi di riconoscimento e risposta immunitaria dei sensori RIG-I e MDA5

Origine e funzione dei sensori

Il nome di questa famiglia di sensori deriva da RIG-I (retinoic inducible gene "i"), si tratta di proteine con diversi domini ed hanno la caratteristica di poter riconoscere dsRNA o formazioni eteroduplex DNA-RNA caratteristiche delle infezioni virali. Un altro membro importante dei RLR è MDA5 (melanoma differentiation-associated protein 5) il cui nome deriva dal fatto che venne scoperto come un antigene di differenziazione nei melanomi.

RIG-I e MDA5 possiedono entrambe un dominio elicasi, un enzima che ha un motif condiviso con proteine della famiglia DEAD-box (Fattori trascrizionali che legano DNA). L’elicasi partecipa al meccanismo di riconoscimento a cui partecipa anche il CTD (C Terminal Domain).

Meccanismo di riconoscimento di RIG-I

RIG-I è in grado di legare RNA che possiede un gruppo trifosfato all’estremità 5’: questo filamento è infatti riconosciuto come estraneo in quanto negli eucarioti l’estremita 5’ viene coperta da un cap costituito da 7-metilguanosina che è assente in molti virus (paramyxovirus, flavivirus, ortomixovirus, tra questi è compreso il virus influenzale). In topi in cui è assente RIG-I riescono a rispondere con efficacia contro membri della famiglia dei picornavirus tra cui poliovirus ed il virus dell’epatite A in quanto questi virus possiedono una proteina che rende inacessibile il gruppo trifosfato al 5’.

Ruolo di MDA5 nel riconoscimento

Invece il riconoscimento da parte di MDA5 è indipendente dalla presenza del gruppo trifosfato: anche i topi senza il gene di RIG-I riescono a rispondere a questi virus in quanto MDA5 riconosce direttamente l’eteroduplex DNA-RNA e dsRNA che sono lunghe 1-6 kb, lunghezza molto maggiore rispetto a quella degli acidi nucleici che si possono riscontrare in una cellula non infettata da virus.
I membri dei RLR aggregano con MAVS, una proteina adattatore presente sul mitocondrio, portando alla formazione di complessi multiproteici sul mitocondrio responsabili della trasduzione del segnale che termina con l'attivazione dei fattori di trascrizione NF-κB e IRF3, responsabili della funzione infiammatoria e antivirale.

Caratteristiche e funzione dei CLR

Questi recettori sono importati nel processo di fagocitosi ma non necessariamente sono capaci di generare un segnale di tipo infiammatorio. I CLR sono caratterizzati dalla presenza di un dominio lectinico, chiamato anche Carbohydrate Recognition Domain o CRD, in grado di riconoscere gli zuccheri sul terminale dei rami delle catene polisaccaridiche; questi zuccheri derivano dall’attività delle glicosiltrasferasi che sono diverse fra procarioti ed eucarioti. Gran parte dei CLR sono espressi su cellule fagocitiche fondamentali nella risposta all’antigene e alla sua presentazione, come macrofagi, cellule dendritiche e cellule di Langerhans e legano materiale antigenico facilitando la fagocitosi.