Concetti Chiave
- La via dei polioli è attivata dall'iperglicemia, causando un aumento della sintesi di sorbitolo e alterando i rapporti NAD+/NADH, influenzando così il metabolismo cellulare.
- La via delle esosamine porta a un aumento di glucosamina quando la glicolisi non funziona bene, contribuendo a trombofilia e infiammazione, aggravando le complicanze metaboliche.
- L'attivazione della Protein Kinasi C, stimolata dall'iperglicemia, porta a anomalie vascolari e infiammazione, che sono fattori chiave nelle complicanze croniche del diabete.
- Gli AGEs, prodotti di glicazione avanzata, si formano in condizioni di iperglicemia cronica e attivano vie infiammatorie che causano alterazioni cellulari e funzionali.
- L'iperglicemia post-prandiale promuove trombosi e stress ossidativo, attivando vie metaboliche che amplificano le complicanze nel tempo.
Lo sviluppo è complicato ed è l'insieme di molti fattori:
1.
Via dei polioli e iperglicemia
Via dei polioli: include l'assorbimento del sorbitolo, a cui si arriva dal glucosio. Se aumenta il glucosio, aumenta la sintesi di sorbitolo, che causa alterazione del rapporto NAD+/NADH e NADPH/NADP+, che a sua volta dialoga con la via della glutatione reduttasi, innescata da ROS. Questa via è attiva quando è presente l’iperglicemia e quello che si può fare per spegnerla è controllare bene l'iperglicemia.
2.
Via delle esosamine e complicanze
Via delle esosamine (o glucosamina): quando non funziona bene la via glicolitica c'è una parte di fruttosio-6-fosfato che prende la via della glucosamina. La glucosamina aumenta perché c'è una maggiore espressione dell'enzima GFAT, che dal glucosio 6 fosfato porta a glucosamina-6-fosfato. Controllare bene l'iperglicemia significa non innescare la via della glucosamina.
La glucosamina ha a che vedere con la disponibilità di PA-1 e di TGF-β-1 attori della cascata coagulativa e dello stato trombofilico del paziente. Se è alterata la via della glucosamina, aumentano la trombofilia, l'infiammazione da TFG-β, fenomeni proliferativi a livello vascolare e di altri tessuti, per cui più complicanze attraverso questa via.
3.
Protein Kinasi C e complicanze croniche
Via della Protein Kinasi C: si ha un aumento di acilglicerolo e diacilglicerolo e poi della PKC. È uno snodo importante, poiché genera tutta una serie di alterazioni. Questa via è alimentata dall’aumento della gliceraldeide 3P.
L’iperglicemia porta infatti all'aumento della PKC e questo è il mediatore di tutta una serie di alterazioni cause di complicanze croniche. Questo perché si riduce l'ossido nitrico per cui si hanno anomalie di flusso vascolare. Aumentano l'espressione di endotelina 1 e di angiotensina2. Il TGF-β e la collageno sintesi sono aumentate, insieme a fibronectina portano ad occlusione capillare. PAI- 1 e Tissue Factor, sono aumentati comportando occlusione vascolare. L’aumento di NFk-B porta all'infiammazione. Tutti questi insieme determinano poi fenomeni che possiamo ascrivere alle complicanze croniche del diabete. Sono stati sviluppati inibitori di PKC ma non hanno portano a grandi benefici.
4.
AGEs e infiammazione
Via degli AGEs (Advanced Glycosylation End stage productS): prodotti di glicazione avanzata. Anche questa via è alimentata dall’aumento della gliceraldeide 3P.
a. Entra il glucosio nella cellula ed avviene la glicazione delle proteine intracellulari quando c'è un iperglicemia cronica protratta nel tempo.
b. Gli AGE che escono dalla cellula, circolano nel plasma, si attaccano ai loro recettori presenti sui macrofagi ed a questo punto si attiva la via dei ROS, si attiva NFk-B che agisce poi a livello della trascrizione di tutta la serie di fattori di crescita e di citochine per cui si hanno infiammazione e crescita cellulare.
Nell'immagine possiamo apprezzare una cellula macrofagica posta sulla destra. Gli AGE si legano a recettori che sono presenti anche sulla cellula endoteliale, e agiscono negativamente generando alterazioni strutturali e funzionali delle cellule.
5.
Iperglicemia e stress ossidativo
L’iperglicemia attiva anche la via del trasporto mitocondriale degli elettroni che genera ROS. I ROS vanno ad interferire anche nella via dei polioli, dell'esosamina e della PKC, per cui questi hanno un ruolo chiave nel determinare lo sviluppo di complicanze.
6. Oltre a ciò l'iperglicemia con picchi post-prandiali facilita e promuove fenomeni di trombosi e di stress ossidativo. Favorisce l'infiammazione cronica media e la disfunzione dell'endotelio. Bisogna immaginare che ogni volta che una persona mangia e che ha un picco elevato di glicemia, si attivano una o più di queste vie. Con il passare del tempo i fenomeni si perpetuano e si amplificano.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo della via dei polioli nell'iperglicemia?
- Come influisce la glucosamina sulle complicanze del diabete?
- Qual è l'importanza della Protein Kinasi C nelle complicanze croniche?
- In che modo gli AGEs sono coinvolti nell'infiammazione?
- Qual è l'effetto dell'iperglicemia sullo stress ossidativo?
La via dei polioli è attivata dall'aumento del glucosio, che porta alla sintesi di sorbitolo. Questo processo altera il rapporto NAD+/NADH e NADPH/NADP+, influenzando la via della glutatione reduttasi e contribuendo alle complicanze legate all'iperglicemia.
L'aumento della glucosamina, derivante da un'alterazione della via glicolitica, è legato a un incremento della trombofilia e dell'infiammazione, aggravando le complicanze del diabete attraverso l'attivazione di fattori coagulativi e proliferativi.
L'iperglicemia aumenta la Protein Kinasi C (PKC), che media una serie di alterazioni vascolari e infiammatorie, contribuendo così allo sviluppo di complicanze croniche del diabete, come occlusioni vascolari e anomalie del flusso.
Gli AGEs, prodotti dalla glicazione avanzata, si legano ai recettori sui macrofagi e sulle cellule endoteliali, attivando la via dei ROS e NFk-B, che portano a infiammazione e crescita cellulare, aggravando le condizioni patologiche.
L'iperglicemia attiva il trasporto mitocondriale degli elettroni, generando ROS che interferiscono con diverse vie metaboliche, contribuendo così allo sviluppo di complicanze e promuovendo fenomeni di trombosi e infiammazione cronica.
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