Meccanismi di attivazione dell'inflammasoma e ruolo del potassio

Meccanismi di attivazione della flagellina

Come meccanismi generali guardando ai processi che conducono all’attivazione della flagellina vanno ricordati:

• captazione della flagellina (secondo il libro tipica di NLRC4);
• produzione di specie reattive dell’ossigeno, una serie di molecole altamente diffusibili e reattive che vengono generate durante il processo di fagocitosi soprattutto da parte dei neutrofili, in piccola parte anche dai macrofagi (La parte di segnalazione del ROS verrà trattata nella lezione relativa alle citochine interleuchine 1) Questo è solo uno dei meccanismi di generazione dei ROS.

Sostanze inerti e cristalli di urato

• sostanze inerti, ad esempio cristalli di urato e forme cristallizzate dell’allume. L’allume è una sostanza che viene ancora oggi utilizzata negli adiuvanti dei vaccini, anche se attualmente si tenta di sostituirla con altre. Nel caso della presenza di allume che viene fagocitato, quello che si presume succeda è che venga indotto un danneggiamento dei lisosomi e un rilascio della catepsina b, enzima intralisosomiale che attiva l’NLRP3.

Efflusso di potassio e danno cellulare

• efflusso di potassio, che si verifica ogni qualvolta c’è un evento lesivo della membrana plasmatica e questo può dipendere da:

o un’alterazione fisica della membrana stessa;

o l’intervento di tossine batteriche che operano la formazione di pori e il rilascio di potassio;

o l’attivazione dei recettori purinergici (il principale è il P2X7) che legano l’ATP extracellulare. L’ATP è normalmente confinata e mantenuta attivamente all’interno della cellula perché serve da mattone energetico per tutti i processi biologici più importanti; il rilascio di ATP significa che è presente danno e questo deve essere segnalato. Il legame di ATP extracellulare a recettori purinergici apre un poro recettore di membrana a cui partecipa il recettore P2XT e ciò porta all’efflusso di ioni potassio.

Attivazione dell'inflammasoma

Come fanno gli ioni potassio e gli altri meccanismi ad innescare il processo di attivazione dell’inflammasoma? Si pensa che le proteine dell’inflammasoma siano generalmente complessate (in questo contesto il professore parla solo di NLRP3) con degli inibitori funzionali, HSP90 (Heat Shock Protein 90) e un cofattore SGT1: questi mantengono la proteina in una conformazione inattiva. Grazie al flusso di ioni potassio, attivato in vari modi, la concentrazione intracellulare di potassio si abbassa e queste due proteine si dissociano dalla NLRP3 e ciò provoca l’oligomerizzazione, quindi le proteine formano dei macrocomplessi con un meccanismo simil prionico o protonico.