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LE VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE

• Ciascuna via di segnalazione è costituita da una

serie di proteine distinte che operano in

sequenza.

• Esse agiscono in genere modificando la

conformazione della proteina successiva nella

sequenza.

• Le modificazioni di conformazione delle proteine

di una via di segnalazione sono effettuate da

proteine-chinasi (aggiungono gruppi fosfato) e

da fosfatasi (rimuovono gruppi fosfato).Fig.15.3

TRASDUZIONE DEL SEGNALE

• Molti dei substrati delle chinasi e delle fosfatasi sono altri

enzimi,spesso altre chinasi e fosfatasi, canali ionici,

fattori di trascrizione, subunità regolatrici.

• Mediante fosforilazione si può modificare le proprietà

delle proteine, per es.: attivare o disattivare un enzima,

modificare le interazioni tra proteine, promuovere la

traslocazione di proteine da un compartimento cell. ad

un altro, ecc.

• I segnali trasmessi raggiungono infine le proteine

bersaglio che sono coinvolti in processi cellulari

fondamentali, quali: la modificazione dell’espressione

genica, la riorganizzazione del citoscheletro, la mobilità

cellulare, il cambiamento dell’attività ionica, l’attivazione

della sintesi del DNA, l’induzione della morte cellulare.

• Il processo che trasforma il segnale portato dal

messaggero extracellulare in cambiamenti endocellulari

è chiamato trasduzione del segnale.

TERMINAZIONE DEL SEGNALE

• Alla fine la segnalazione deve essere terminata.

• Deve essere eliminato il messaggero extracellulare.

• Queste può avvenire, o per mezzo di enzimi

extracellulari prodotti dalla cellula, o per

internalizzazione del complesso ligando-recettore.

• All’interno della cellula i recettori attivati possono essere

degradati insieme con i loro ligandi e la cellula raggiunge

uno stato di minore recettività.

• Oppure i recettori sono separati nell’endosoma, i ligandi

degradati e i recettori riportati alla superficie della cellula.

MESSAGGERI EXTRACELLULARI

Una varietà di molecole sono utilizzate come segnale

extracellulare:

• Aminoacidi e loro derivati, es.: la glicina, l’acetilcolina,

l’adrenalina, l’ormone tiroideo, ecc.

• Gas come NO e CO.

• Gli steroidi e i derivati del colesterolo. Gli ormoni

steroidei regolano il dimorfismo sessuale, la gravidanza,

il metabolismo dei carboidrati, ecc.

• Eicosanoidi: sono molecole derivate dall’ac.

Arachidonico. Regolano tra l’altro, l’infiammazione, il

dolore, la pressione sanguigna, la coagulazione.

• Peptidi e proteine, alcune delle quali sono pr.

transmembrana della superficie cellulare, altre fanno

parte della MEC o sono secrete da cellule e regolano la

crescita cell., il differenziamento,la risposta immunitaria,

la morte o la sopravvivenza cellulare.

RECETTORI

• Recettori accoppiati a proteine G (GPCR): sono un’ampia famiglia di

recettori che contengono 7 alfa-eliche transmembrana. Questi

recettori trasducono il segnale extracellulare attivando proteine che

legano il GTP (proteine G).

• Recettori protein-tirosina chinasi (RTK). Il legame con il ligando di

solito provoca la dimerizzazione del recettore, seguita

dall’attivazione del dominio protein-tyr-chinasico associato alla

regione citoplasmatica.

• Recettori canale (flussi ionici, flussi del Ca++).

• Recettori di ormoni steroidei (citoplasmatici).

• Recettori che funzionano con altri meccanismi: i recettori delle

cellule B e T coinvolti nella risposta ad antigeni esterni si associano

con molecole segnale come le tirosin-chinasi citoplasmatiche.

• Altri recettori di cui non è stato identificato il meccanismo.

AMP-ciclico COME SECONDO MESSAGGERO

• Il c-AMP come secondo messaggero è stato scoperto da

Sutherland a coll. negli anni 1950.

• L’obiettivo di Sutherland era quello di sviluppare un

sistema in vitro nel quale si potesse studiare la risposta

fisiologica agli ormoni.

• Sutherland fu capace di attivare la glicogeno- fosforilasi

in un omogenato cellulare incubato con glucagone o

adrenalina.

• Questo omogenato poteva essere diviso in una frazione

particolata, contenete, tra l’altro, membrane cellulari e

una frazione supernatante solubile.

• Sebbene la fosforilasi fosse presente solo nella frazione

supernatante, la frazione particolata era necessaria per

avere una risposta ormonale.

FOSFORILAZIONE DI PROTEINE SU RESIDUI DI

TIROSINA COME MECCANISMO DI TRASDUZIONE DEL

SEGNALE

• Recettori protein-tirosina chinasi (RTK). Il legame con il

ligando di solito provoca la dimerizzazione del recettore,

seguita dalla attivazione del dominio protein-tirosina-

chinasico associato alla regione citoplasmatica.

• Il genoma umano codifica per più di 90 tirosina-chinasi

(TK) differenti.

• Queste chinasi sono coinvolte nella regolazione di

processi cellulari quali: la crescita, la proliferazione, il

differenziamento, la sopravvivenza, l’adesione alla MEC,

la migrazione.

• L’espressione di TK mutate, non più regolate e

continuamente attive, può portare alla proliferazione

incontrollata e allo sviluppo di tumori.

TIROSIN-CHINASI

Le tirosin-chinasi (TK) si suddividono in due

gruppi:

1) Le TK recettoriali (RTK), che sono proteine

transmembrana con un dominio extracellulare

per il ligando. Sono attivate direttamente da

fattori di crescita o del differenziamento, come:

l’EGF (il fattore di crescita dell’epidermide), il

PDGF (il fattore di crescita derivato dalle

piastrine), o da regolatori metabolici, come

l’insulina.

2) Le TK non recettoriali, citoplasmatiche, sono

attivate indirettamente da segnali extracellulari.

TRASDUZIONE DEL SEGNALE MEDIATA DA RTK

Dimerizzazione del recettore.

• Sono stati individuati due meccanismi di dimerizzazione; uno

mediato dal ligando e uno mediato dal recettore.

• Alcuni ligandi possiedono due siti di legame al recettore. Questa

struttura permette di legare simultaneamente due recettori,

causando la dimerizzazione indotta da ligando. Alcuni fattori di

crescita e di differenziamento, come il PDGF e il CSF-1( F di

stimolazione delle colonie di tipo-1) sono composti da due subunità

identiche o simili, legate tra di loro da ponti disolfuro, e possiedono

ciascuno un sito di legame al recettore. Anche questa condizione

promuove la dimerizzazione del recettore.

l’interazione con il ligando promuove un

• Nel secondo meccanismo,

cambiamento conformazionale del dominio extracellulare del

recettore con l’esposizione di un dominio per la dimerizzazione.

• Indipendentemente dal meccanismo, la dimerizzazione del recettore

ha come conseguenza la giustapposizione dei due domini tirosin-

chinasici da lato citoplasmatico della membrana. L’avvicinamento

dei due domini chinasici permette la trans-autofosforilazione, la

fosforilazione reciproca delle tirosine nel sito. Fig. 15.15.

Attivazione della protein-chinasi.

• I siti di autofosforilazione regolano l’attività chinasica e

servono per legare proteine segnale citoplasmatiche.

• L’attività chinasica è regolata dall’autofosforilazione di

residui di tirosina localizzati nell’ansa di attivazione.

• In assenza di fosforilazione l’ansa di attivazione

nasconde il sito per il substrato e impedisce l’interazione

con l’ATP.

• Dopo fosforilazione l’ansa di attivazione si apre e si

stabilizza in una posizione distante dal sito di legame per

il substrato. Dopo l’attivazione del dominio chinasico le

subunità recettoriali continuano ad autofosforilarsi; i i siti

di autofosforilazione servono da sito di legame per le

molecole della segnalazione cellulare. Fig. 15.15.

INTERAZIONi PROTEINA-PROTEINA DIPENDENTI DA

FOSFOTIROSINA

• Le proteine segnale si possono legare ai recettori RTK per mezzo

di domini strutturali che legano i residui di fosfotirosina.

Sono stati identificati due di questi domini:

A) Il dominio di omologia a Scr2 (Scr-homology-2, SH2).

B) Il dominio di legame fosfoirosinico (phosphotyrosine-binding

domain, PTB).

• I domini SH2 sono stati identificati in proteine chinasi codificate

dai genomi di virus oncogeni. Sono composti da 100 aminoacidi

ed hanno una tasca di legame per il residuo di fosfotirosina.

• Il genoma umano codifica per più di 110 domini SH2 che mediano

un gran numero di interazioni proteina-proteina dipende da

fosfotirosina. La specificità delle interazioni è determinata dalla

sequenza aminoacidica immediatamente adiacente al residuo di

tirosina fosforilata. Fig. 15.16.

ATTIVAZIONE DELLA VIA DI SEGNALAZIONE A VALLE

• I recettori RTK sono autofosforilati in uno o più residui di

tirosina e un gran numero di proteine segnale con domini

SH2 e PTB sono presenti nel citoplasma.

• L’attivazione del recettore promuove la formazione di

complessi di segnalazione con specifiche proteine

segnale.

• Si possono distinguere diversi gruppi di molecole

segnale comprendenti: proteine adattatrici, proteine di

attracco, fattori di trascrizione, enzimi. Fig. 15.17.

A) Proteine adattatrici. Es. Grb2. Fig.15.18. Funzionano

come intermedi per permettere l’interazione di due o più

proteine nel costituire un complesso di segnalazione.

B) Proteine di attracco. Es. IRS. Forniscono siti addizionali

di fosforilazione ed aumentano la versatilità della

segnalazione, perché uno stesso recettore può attivare

diverse combinazioni di proteine segnale, in funzione

della proteina di attracco espressa. Schema 15.17

C) Fattori di trascrizione. La famiglia STAT codifica per FT

importanti per il funzionamento del sistema immunitario.

Le molecole STAT contengono un dominio SH2 e un sito

di fosforilazione tirosinico che può legare un’altra

molecola STAT. Il risultato finale dell’interazione col

recettore è la fosforilazione, la dimerizzazione e la

traslocazione di questi FT nel nucleo. Fig. 15.17.

D) Enzimi. Chinasi, fosfatasi, fosfolipasi, proteine GTPasi

TERMINAZIONE DELLA RISPOSTA

• La trasduzione del segnale da recettore RTK

termina di solito con l’internalizzazione del

recettore.

• Meccanismo: una proteina Cbl si lega alla

fosfotirosina dei recettori attivati.

• Cbl si associa al recettore portandosi presso un

enzima capace di aggiungere ubiquitina al

recettore e marcandolo per la sua

internalizzazione.

La via di Ras-MAP chinasi

• RAS è stato descritto inizialmente come un oncogene

retrovirale. I retrovirus sono virus a RNA.

• Il gene vRAS ha origine nelle cellule ospiti di mammiferi,

come gene cellulare preposto ad una funzione della

cellula (cRas).

• Le proteine Ras appartengono a una superfamiglia di

oltre un centinaio di piccole proteine G (Rab, Sar-1, Ran,

ecc).

• Le proteine Ras sono coinvolte in molte funzioni

cellulari, quali: la divisione cellulare, il differenziamento,

l’espressione genica, l’organizzazione del citoscheletro,

il traffico vescicolare, il trasporto nucleo-citoplasmatico.

• Ras è una GTPasi mantenuta sulla faccia

interna della membrana citoplasmatica. Da un

gruppo lipidico immerso nello strato interno del

doppio strato. Si comporta come una proteina G.

• Ras è costituita da una piccola subunità.

• Le pr. Ras sono presenti in due forme, una attiva

legata a GTP e l’altra inattiva legata a GDP.

• RasGTP attiva proteine segnale e si disattiva

con l’idrolisi del GTP a GDP.

• Mutazioni del gene RAS umano portano alla

formazioni di tumori perchè la proteina mutata è

incapace di idrolizzare il GTP e invia segnali di

stimolo proliferativo alla cell.


PAGINE

53

PESO

2.29 MB

AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE DISPENSA

Il corso si propone di studiare le modalità di comunicazione cellulare, analizzando il trasporto di macromolecole e di particelle attraverso la membrana, i sistemi di adesione tra cellule e tra cellule e matrice extracellulare, i vari tipi di segnali chimici e la trasduzione del segnale. Il corso è tenuto dalla prof. Carla Tatone


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Biologia della comunicazione cellulare e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Tatone Carla.

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