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GLOMERULOSCLEROSI FOCALE

EZIOLOGIA E PATOGENESI - Alcuni A. considerano

un'origine unitaria per la glomerulosclerosi focale primitiva e la gn

a lesioni minime; in questo caso sarebbero responsabili gli stessi

fattori che qui avrebbero effetto lesivo maggiore.

ANATOMIA PATOLOGICA - Le lesioni alla MO hanno

distribuzione focale: almeno inizialmente parte dei glomeruli è

indenne o mostra un lieve aumento della cellularità. In genere, i

primi interessati sono i glomeruli profondi: la lesione caratteristica è

rappresentata da sclerosi segmentaria, alla periferia del lobulo,

dovuta alla combinazione di aumento della matrice mesangiale,

perdita della cellularità, e collasso delle anse capillari. Atrofia tubulare

focale, ispessimento della membrana basale tubulare e fibrosi interstiziale sono

contemporanei all'interessamento glomerulare e divengono ben evidenti con il

progredire della malattia. L'IF evidenzia IgM nelle aree colpite da scleroialinosi; C compare in oltre il

3

50% dei casi. Possono essere contemporaneamente presenti C e C ; le IgG sono in genere assenti o con positività

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inferiore a quella delle IgM; IgM e C possono essere osservati nelle pareti arteriolari, in corrispondenza di

3

alterazioni ialinosiche.Alla ME si osserva, nelle porzioni di flocculo non sclerotiche, un diffuso appiattimento dei

pedicelli dei podociti, simile a quello della gn a lesioni minime. Alterazioni del rivestimento podocitario della

membrana basale, in corripondenza delle quali si formano successivamente le aree sclerotiche, sembrano costituire

la lesione iniziale della malattia.

GLOMERULOSCLEROSI FOCALE

QUADRO CLINICO - La presentazione clinica più comune è una

s. nefrosica con caratteristiche cliniche ed umorali simili a quelle

della gn a lesioni minime, pur con una maggiore frequenza di

microematuria, di proteinuria non selettiva, di compromissione

funzionale e di ipertensione arteriosa. Sono anche possibili una s.

nefritica acuta o una proteinuria isolata.

DIAGNOSI - E' bioptica. Data la localizzazione preferenziale in

sede iuxtamidollare delle lesioni iniziali, una biopsia che

comprenda soltanto glomeruli corticali può non consentire una

diagnosi differenziale dalla gn a lesioni minime. La presenza di aree

di sclerosi interstiziale, con atrofia tubulare di discreta entità, in una

biopsia compatibile con una gn a lesioni minime, deve indurre il

sospetto che si tratti di una sclerosi focale. A diagnosi accertata, si

richiede l'identificazione delle forme secondarie.

GLOMERULOSCLEROSI FOCALE

EVOLUZIONE E PROGNOSI - Negli adulti la sopravvivenza

renale attuariale è di circa il 75% a 5 anni. Esiste però un

sottogruppo ad andamento rapidamente sfavorevole.

La recidiva, anche precoce, dopo trapianto di rene è molto

frequente.

INDIRIZZI DI TERAPIA - E' simile a quella della gn a lesioni

minime. I risultati sono tuttavia molto meno favorevoli: una

remissione completa o parziale della proteinuria è ottenuta in

almeno un terzo dei casi, per quanto con un'alta frequenza di

recidive e di corticodipendenza.

Risultati positivi possono talora essere ottenuti con la ciclosporina

A, peraltro con frequenti ricadute; sono state segnalate evoluzioni

sfavorevoli, dovute ad un peggioramento delle lesion interstiziali,

che rendono di massima pericoloso questo trattamento.

GLOMERULONEFRITE MESANGIALE CON DEPOSITI DI

IgM

Un numero limitato di pazienti affetti da s. nefrosica o con

proteinuria isolata, in genere non selettiva (in questi casi l'ematuria

è in genere assente o di moderata entità), presenta un reperto

bioptico caratterizzato, alla MO, da una proliferazione mesangiale

per lo più lieve o moderata e, all'IF, da depositi di IgM e C ,

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associati o isolati, mesangiali e talora parietali. La ME mette in

evidenza una diffusa scomparsa dei pedicelli e piccoli depositi

mesangiali.

Mentre per alcuni si tratta di una nefropatia con caratteristiche

definite, differente dalle gn a lesioni minime e dalla

glomerulosclerosi focale, secondo altri ne costituisce una variante.

L'immunoterapia ottiene in genere risultati meno positivi di quelli

abituali nelle glomerulonefriti a lesioni minime, con un'elevata

frequenza di recidive e di corticodipendenza.

Gn a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e gn mesangiale

con depositi di IgM. Singole entità anatomocliniche o

presentazioni diverse di una stessa malattia? Le due eventualità

sono in discussione. Per chi sostiene che si tratti di entità

anatomocliniche distinte, sono da valorizzare le differenze dei

reperti anatomopatologici, della risposta alla corticoterapia e

dell'evoluzione, ed il fatto che le recidive di glomerulosclerosi

focale dopo trapianto di rene presentano sin dall'inizio lesioni simili

a quelle della forma primitiva. Inoltre la maggior parte delle gn a

lesioni minime non evolve verso la glomerulosclerosi focale.

Per i sostenitori della teoria unitaria, si tratta invece di malattie con

patogenesi comune e che differiscono nella gravità e

nell'espressione anatomoclinica. In questa accezione alcuni

riuniscono sotto la denominazione comune di nefrosi lipoidea il

capitolo che comprende la gn a lesioni minime, la glomerulosclerosi

focale e la gn proliferativa mesangiale con depositi di IgM.

Arthur H. Cohen & Richard J. Glassock

Fig 2. More advanced lesions of FSGS are present in this biopsy, with a central glomerulus showing global sclerosis, the

glomerulus on the left showing well-defined peripheral segmental sclerosis, and the glomerulus on the right showing no

lesions in this section. There is moderate interstitial fibrosis and tubular atrophy. The presence of globally sclerotic

glomeruli does not aid in the specific diagnosis of FSGS, because global sclerosis may occur nonspecifically related to other

injury processes or aging. (Jones' silver stain, X100).

Fig 3. Advanced segmental sclerotic lesions are present in these two glomeruli, with increased mesangial

matrix and obliteration of capillaries and with more extensive lesion in the glomerulus on the right. The

lesions are typical of idiopathic FSGS. The interstitium show moderate to severe fibrosis and tubular atrophy.

(Periodic acid-Schiff stain, X200).

Fig 6. Immunofluorescence studies in cases of FSGS may show immunoglobulin (Ig) M in mesangial areas or in areas of hyalinosis (smooth,

globular staining on right). These may be associated with small areas of electron density by electron microscopy, although typical immune-

complex densities are not found. The IgM staining is thought to represent trapping in areas of expanded mesangium and sclerosis.

(Immunofluorescence with anti-IgM, X200).

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

Elemento distintivo è la presenza diffusa, sul versante

subepiteliale della membrana basale, di materiale

immunogenico costituito da immunocomplessi. Questi

depositi e l'irregolare neoformazione della membrana basale

che tende ad inglobarli sono responsabili dell'ispessimento

generalizzato delle pareti dei capillari glomerulari,

evidenziabile alla MO, da cui ha preso il nome la malattia.

Altre denominazioni: gn extramembranosa; gn

epimembranosa.

Può interessare tutte le età. Negli adulti è la causa più comune di sindrome

nefrosica (20-30% dei casi) e figura nel 15-20% delle gn primitive con diagnosi

bioptica; la frequenza è maggiore negli ultrasessantenni. Nei bambini sono

rare. Vi è una predominanza maschile. L'incidenza - e probabilmente il

decorso di questa malattia- non sono omogenee nelle diverse parti del mondo.

Le forme "idiopatiche" rappresentano il 60 - 90% dei casi biopsiati (70% nella

nostra casistica). Nelle restanti (forme da causa nota e secondarie) si ritrova

un'associazione con: neoplasie, infezioni, esposizione a metalli pesanti,

somministrazione protratta di alcuni farmaci, malattie sistemiche come LES o

sarcoidosi.

AFFEZIONI, ANTIGENI TOSSICI E FARMACI CONSIDERATI COME

POSSIBILI CAUSE DI GN MEMBRANOSA [Tra parentesi sono riportate le

associazioni incerte]

INFEZIONI

* Virus epatite B e C *Infez streptococciche *Malaria*

Sifilide

* Filariasi * Lebbra *Schistosomiasi *Cisti idatidee

NEOPLASIE

* Stomaco * Polmoni * Colon * Mammella

* Utero * Ovaio * Faringe * Rene

* Linfomi * Leucemie * Sarcomi

ANTIGENI INTRINSECI

* DNA * [Tireoglobulina] * Ag tubulari renali

* Drepanocitosi (Antigeni tubulari renali ?)

* Gn membranosa de novo del trapianto di rene

ASSOCIAZIONI CON FARMACI E METALLI PESANTI

* Sali d'oro * Sali di mercurio * [Bismuto]

* D-penicillamina

* Thiopronina * Pirithioxina * [Diclofenac]

* Captopril

* Anti infiammatori non steroidei

ALTRE ASSOCIAZIONI

* Trombosi v.renali * Artrite reumatoide * TBC

* Diabete * S.di Sijogren *Sarcoidosi

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

PATOGENESI E’ una malattia da immunocomplessi.

a) piccoli ICC solubili potrebbero fissarsi sul lato esterno della MB. Si

riteneva che una patogenesi di questo tipo fosse operante nelle lesioni

membranose della malattia cronica sperimentale da siero, ma la si

mette ora in dubbio. E' comunque improbabile nella gnm umana.

b) montaggio locale. Si ritiene sia operante nell'uomo. Gli antigeni

potrebbero essere intrinseci alla membrana basale (situazione

dimostrata, nel ratto, nella nefrite sperimentale di Heymann) o ad essa

estranei, esogeni od endogeni, "impiantati" per fenomeni di affinità

immunologica, condizioni fisicochimiche, carica elettrica positiva (ag

cationici endogeni?). Dimostrazioni sperimentali di questo fatto sono

state ottenute con l'impiego di ferritina cationica, di BSA a carica

positiva, di proteine cationiche di neutrofili, macrofagi o piastrine.

E'anche possibile un montaggio locale di immunocomplessi con

intervento di anticorpi anti-idiotipo.

Nell'animale da esperimento è stata dimostrata la possibilità di

causare lesioni membranose con anticorpi rivolti contro antigeni

presenti sulla superficie dei podociti. Dopo il legame con gli anticorpi,

gli immunocomplessi vengono "scaricati" in sede subepiteliale

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

ANATOMIA PATOLOGICA - Eherenreich e Churg hanno distinto 4 stadi:

Stadio I:

MO: anse capillari normali, o a tratti rigide e lievemente ispessite.

IF: depositi granulari, piccoli e regolari, in sede subepiteliale che possono,

in singoli casi, essere così minuti e ravvicinati da simulare una positività

lineare.

La ME conferma la presenza di piccoli depositi subepiteliali, con

membrane basali praticamente normali. I pedicelli dei podociti dapprima si

appiattiscono in corrispondenza dei depositi e poi scompaiono

diffusamente.

Stadio II:

MO: anse diffusamente ispessite; con alcune colorazioni (PAS, tricromica)

è possibile dimostrare l'esistenza di depositi subepiteliali. L'impregnazione

argentica su fette sottili evidenzia, dal lato subepiteliale, un aspetto della

membrana basale "a denti di pettine" con "spikes", che alla ME appaiono

in continuità con la lamina densa della quale riproducono l'aspetto; sono

separati da depositi più voluminosi rispetto allo stadio precedente.

L' IF conferma la presenza di materiale immunogenico in questi depositi.

La ME evidenzia gli "spikes"; il citoplasma dei podociti, edematoso,

appare direttamente adagiato sulla membrana basale, per scomparsa dei

pedicelli.

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

Stadio III:

la MO dimostra un'ulteriore ispessimento delle pareti glomerulari.

in ME gli spikes tendono ad avvolgere i depositi ed a unirsi sopra di essi.

Con il progredire dell'evoluzione, i depositi appaiono progressivamente

più affondati in una membrana basale ispessita, irregolare ("trasformazione

membranosa") che, con l'impregnazione argentica, assume talora un

aspetto a catenella, cribroso. Qualche deposito comincia a dissolversi.

Stadio IV: i depositi, affondati nella membrana basale, sono meno

elettrondensi alla ME che negli stadi precedenti, possono avere aspetto

"slavato". La mb neoformata è ispessita ed irregolare, con aspetto "tarlato";

quando la malattia dura da più anni può presentare uno spessore anche 10

volte superiore a quello normale.

E' stato anche descritto uno stadio V, sinonimo di guarigione,

caratterizzato da una scomparsa dei depositi. Secondo un'altra definizione,

lo stadio V è invece rappresentato da una fibrosi glomerulare, ed ha quindi

significato opposto.

I quattro stadi fondamentali non sono un'indice di gravità

progressiva, ma di evoluzione e possono coesistere

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

All'IF IgG sono riscontrate praticamente nella totalità dei casi; molto

frequente, ma non costante è il C ; circa un terzo dei soggetti presenta

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anche IgA e/o IgM; non sono rare (10-20% dei pazienti) le frazioni precoci

del complemento (C , C ).

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Nei casi gravi o di vecchia data, l'interstizio può essere infiltrato da

linfociti o essere sede di fibrosi; possono essere presenti aree di dilatazione

dei tubuli, spesso occupati da cilindri ialini, e fenomeni di ialinosi

arteriolare.

L'evoluzione sfavorevole si accompagna ad una progressiva ostruzione dei

capillari glomerulari da parte delle MB distorte ed ispessite ed alla

comparsa di sclerosi focale e segmentaria. Talora compaiono delle

semilune.

Anche a decenni dall'esordio clinico l'evoluzione verso la sclerosi non è

obbligatoria, ed è possibile una stazionarietà prolungata delle lesioni,

talora con remissioni cliniche. Non è rara un'associazione con la trombosi

delle vene renali

E' possibile una regressione delle lesioni, con "restitutio ad integrum"

delle pareti capillari.

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

SINTOMATOLOGIA CLINICA E DATI DI LABORATORIO-

E' con proteinuria, talora isolata, il più spesso di ordine

nefrosico (60-90% dei casi biopsiati), la cui entità può essere

variabile da un giorno all'altro.Tranne che in alcuni casi in fase

iniziale, la proteinuria non è selettiva. La macroematuria è

rara; una microematuria è frequente.Se vi è una sindrome

nefrosica è comune una lipuria, libera o in corpi ovali grassi o in

cilindri; è abituale una cilindruria ialina o granulosa.

Al momento dell'accertamento diagnostico la funzione renale è

per lo più normale; un 20% degli adulti è iperteso,

indipendentemente da una diminuzione dei valori di filtrazione

glomerulare.

I livelli ematici delle frazioni del complemento sono normali.

La DIAGNOSI è bioptica.

La DIAGNOSI DIFFERENZIALE è tra forme primitive e

secondarie. Nell'anziano sono da ricordare le forme secondarie

a neoplasie; nelle pazienti giovani quelle lupiche.

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

EVOLUZIONE E PROGNOSI- Anche senza trattamento, almeno

il 40% degli adulti presenta una remissione. Solo pochi casi (ns

casistica: 13% dei casi) giungono all'IRC entro 4-5 anni; a 10 anni

dall'esordio clinico oltre il 50% dei pazienti non trattati mantiene

una buona funzione renale. Dopo 10-15 anni di malattia alcuni

possono ancora ottenere una remissione. Per i casi non trattati (in

queste valutazioni l'inizio della dialisi è considerato come decesso)

le curve attuariali indicano una sopravvivenza renale a 5 anni di

circa il 90%, e a 10 anni del 50- 80%.

La malattia può essere invalidante per le complicanze della s.

nefrosica.

In presenza di gn membranosa la gravidanza in genere è ben

tollerata. Una recidiva dopo trapianto di rene è documentata in

meno del 10% dei casi.

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

INDIRIZZI DI TERAPIA - Si ritiene attualmente che un

astensionismo terapeutico sia giustificato in soggetti giovani, con

proteinuria stabilmente inferiore a 2 g/die, funzione renale e quadro

proteico plasmatico normali. Negli altri casi, e specie se vi è una

sindrome nefrosica e i valori di filtrato glomerulare sono in

riduzione, viene d'abitudine eseguita un'immunoterapia. Vi sono

peraltro controversie su risultati e indicazioni dei differenti schemi

proposti. I principali sono attualmente:

Somministrazione di sei cicli mensili, alternativamente di steroidi e

clorambucile o ciclofosfamide. Il ciclo di steroidi prevede la

somministrazione endovenosa di 1 g di metilprednisolone per tre

giorni, e per 27 giorni di 0.5 mg/Kg/die di prednisone. Il ciclo

successivo comporta la somministrazione di 0.2 mg/Kg/die di

clorambucile per trenta giorni (Ponticelli e Coll.).

Un trattamento con Ciclosporina A (più comune dosaggio iniziale

nell'adulto: 3,5-5 mg/Kg/die) Il trapianto di rene ha rischio di recidive inferiore

al 10%. Può tuttavia presentarsi una glomerulonefrite membranosa "de novo".


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AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE DISPENSA

La dispensa fa riferimento al corso di Nefrologia, tentuto dalla Prof. Giuseppe Piccoli, nell'anno accademico 2012.
Il documento è dedicato alle grandi sindromi del rene e in particolare alla sindrome nefrosica.
Tra gli argomenti affrontati: malattie glomerulari "prototipo", nefrosi liopidea, glomerulopatia a lesioni minime, glomerulosclerosi focale, glomerulonefrite a depositi di IgM, glomerulonefrite membranosa.


DETTAGLI
Esame: Nefrologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni) (ORBASSANO - TORINO)
SSD:
Università: Torino - Unito
A.A.: 2012-2013

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Nefrologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Torino - Unito o del prof Piccoli Giuseppe.

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