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Drug Design (SAR)

1) Modifica di dimensione e forma dello scheletro di atomi di C:

modifica del numero di gruppi metilenici nelle catene e negli anelli;

 aumento o diminuzione del grado di insaturazione;

 introduzione o rimozione di un sistema d’anello

 Modifica del numero di gruppi metilenici nelle catene e negli anelli

L’aumento del numero di gruppi –CH in una catena o in un anello aumenta la

2

lipofilicità del composto e può essere causa di aumento dell’attività (migliore

penetrazione della membrana cellulare) o di diminuzione (scarsa solubilità

in ambiente acquoso).

L’inserimento di catene ramificate, di anelli di diverse dimensioni e la

sostituzione di catene per anelli può influenzare la potenza e il tipo di

attività biologica degli analoghi.

Drug Design (SAR)

a) Chiusura/apertura di cicli

Oxeladin >>> Carbetapentano Antitosse N

O

N

O O

O O

O

Clorpromazina Clomipramina

(antipsicotico) (antidepressivo)

S Cl

N

Cl

N CH CH CH N(CH )

CH CH CH N(CH ) 2 2 2 3 2

2 2 2 3 2

Drug Design (SAR)

Aumento o diminuzione del grado di insaturazione

La rimozione di un doppio legame aumenta il grado di flessibilità di una molecola.

L’introduzione di un doppio legame, invece, aumenta la rigidità della struttura.

Gli isomeri geometrici E e Z , inoltre, possono avere diverse attività biologiche.

Il legame C=C determina maggiore reattività e maggiore sensibilità della molecola all’ossidazione

metabolica.

In generale:

Modifica della stereochimica / modifica delle proprietà chimico­fisiche

Drug Design (SAR)

Diversa attività biologica:

S N

N CH CH CH NHCH

R 2 2 2 3

Fenotiazine Dibenzoazepina

(antipsicotici) (antidepressivo)

OH OH

Diversa potenza: O O

H O H O

OH OH

O O

Cortisolo 30 volte meno attivo di Prednisolone

Drug Design (SAR)

Vinilomologia (o vinilogia) (Claisen 1926)

Le proprietà biologiche non cambiano quando si introduce come spaziatore un sistema coniugato

(gruppi imminici, vinilici, aromatici ed eteroaromatici) tra due sostituenti X e Y.

Y

X

X Y X Y

Anestetici (analoghi della procainammide) N

O

O N N

N H

H H N

H N 2

2

I cicloviniloghi della procainammide sono più stabili al metabolismo. Inoltre è stato possibile

dissociare (vinilogo meta) l’azione anestetica locale da quella antiaritmica

Drug Design (SAR)

Introduzione o rimozione di un sistema d’anello

L’introduzione di un sistema ciclico cambia la forma e aumenta le dimensioni

dell’analogo.

Non si può predire l’effetto del cambiamento sull’attività biologica.

Migliore interazione con il sito target: MeO

MeO O

O MeO

O 10 volte + attivo di NH

NH

Rolipram 3­(3,4­Dimetossifenil)butirro

(antidepressivo) lattame

Drug Design (SAR)

Migliore stabilità metabolica: NH

NH 2

2 >>>> + stabile

Transciclopromina 1­Amino­2­feniletene

(antidepressivo)

L’inserimento di un anello aromatico introduce rigidità all’intera molecola.

π

Il sistema di elettroni può aumentare o diminuire il legame al sito target.

I sistemi aromatici eterociclici e cicloalchilici introducono nuovi gruppi

funzionali nella molecola e ne possono influenzare attività e potenza.

Drug Design (SAR)

L’incorporazione di sistemi d’anello può essere usata come metodo per creare

analoghi resistenti agli attacchi enzimatici a causa del maggior ingombro

sterico. H C H

S

3 N

H C

3

H C H

S N

3 N O

H C HOOC

3 O

N O

HOOC O

Benzilpenicillina 2­Fenilbenzilpenicillina

β­lattamasi

(non resistente) β­lattamasi

(non resistente)

H C H

S

3 N

Il secondo anello aromatico H C

3 N

impedisce l’attacco dell’enzima O

HOOC O

β­lattamico,

al sistema ma solo se posto a

distanza opportuna. Difenicillina

(β­lattamasi resistente)

Drug Design (SAR)

Introduzione, rimozione o sostituzione di un gruppo ingombrante

Di solito la modifica trasforma agonisti in antagonisti, e viceversa

Agonisti >>>>> Antagonisti

Colinergici

Acetilcolina Profantalina

O O

+

N O +

N

O O

α­adrenergici O

OH

Norepinefrina Moxisylite N

O

NH

H

O 2 O

H O

Drug Design (SAR)

Agonisti >>>>> Antagonisti

H ­istaminergici

1

Istamina Difenilidramina

H

N

N

β­adrenergici O

NH N

2

Isoproterenolo Propanololo

H O O

N

H O N

OH OH

Drug Design (SAR)

Introduzione di centri chirali

Cambiamenti nella stereochimica di un farmaco possono alterare in maniera drastica

l’attività farmacologica.

Es. NSAIDs CH CH CH

O O O

3 3 3

OH OH OH

O O O

(+)­Ketoprofen (­)­Ketoprofen (+)­Ketoprofen

(analgesico e antiinfiammatorio) (analgesico) (antiinfiammatorio)

Drug Design (SAR)

e ancora….. OH

L’enantiomero (­) della norepinefrina H O

è 70 volte più attivo di quello (+)

come broncodilatatore H N

H O 2

Norepinefrina

(Noradrenalina)

O

H C +

3

L’enantiomero (+) della muscarina è N(CH )

3 3

700 volte più attivo di quello (­)

come agonista muscarinico H O Muscarina

Drug Design (SAR)

2) Introduzione di nuovi sostituenti

Può causare cambiamenti drastici nelle proprietà della molecola (lipofilicità,

restrizioni conformazionali, etc…);

Può inoltre introdurre un nuovo pathway metabolico nell’analogo e quindi

influenzarne la farmacodinamica.

PRINCIPALI SOSTITUENTI :

1) Gruppi metilici (­CH ): aumento della lipofilicità e dell’assorbimento;

3 imposizione di restrizioni conformazionali;

aumento del metabolismo per ossidazione o

demetilazione.

2) Gruppi alogeni: aumento della lipofilicità ma maggiore accumulo

nei tessuti.

3) Gruppi ossidrili (­OH): aumento della solubilità in acqua;

possibilità di formazione legami H;

influenza sull’interazione con il sito target.

Drug Design (SAR)

4) Gruppi basici (­NH ): presenti in ammine (non aromatiche),

2 ammidine e guanidine;

formazione di sali nei fluidi biologici;

minore lipofilicità e aumento della

solubilità in acqua;

possibilità di formazione legami H;

influenza sull’interazione con il sito target.

5) Gruppi acidi carbossilici e solfonici (­COOH e –SO H):

3

aumento della solubilità in acqua;

formazione di sali “in vivo”;

maggiore facilità nell’eliminazione (­SO H).

3

6) Tioli, solfuri e altri gruppi contenenti zolfo:

scarsamente usati negli studi SAR a causa

dell’elevata reattività metabolica;

facile ossidazione;

capacità di chelazione dei metalli.


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AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE DISPENSA

Slides per il corso di Chimica Farmaceutica riguardanti i seguenti argomenti:
- Le ricerca farmaceutica e le nuove scoperte: drug discovery e drug design;
- L'importanza della struttura molecolare e della conformazione nel drug design;
- Le relazioni struttura - attività (SAR);
- Isosteri e bioisosteri.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di CHIMICA FARMACEUTICA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Cesta Maria Candida.

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