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Danni molecolari

Alle dosi utilizzate in RT ha significato solo il danno al

DNA. Si possono avere alterazioni delle basi, perdite di

basi, rotture di uno o di entrambi i filamenti.

In base alle capacità enzimatiche di riparo del danno al

DNA, distinguiamo:

– danno non riparabile: - danno letale morte della cellula

– danno riparabile: - potenzialmente letale letale ma

riparabile dai sistemi enzimatici

danno subletale non comporta

-

di per sé la morte cellulare, che si può però verificare

quando vari danni subletali si realizzano in sedi vicine

(danno letale da somma di subletali)

Due tipi di mortalità cellulare: da colpo singolo (letale o pot.

da colpi multipli (somma di subletali)

letale) e FASE BIOLOGICA

• Della durata da secondi ad anni nella quale si osserva

il manifestarsi delle reazioni a livello delle cellule

danneggiate nelle fasi precedenti.

• La maggior parte delle lesioni indotte dalle radiazioni

a livello del DNA vengono riparate da enzimi

riparatori specifici.

• La mancata riparazione porta alla morte cellulare.

La morte cellulare

• Morte in interfase: rapida interruzione del metabolismo

cellulare e disintegrazione della cellula; consegue ad una

irradiazione con alte dosi (decine di Gray); avviene in poche ore ed

è provocata dalla liberazione di enzimi litici intracellulari,

frammentazione del nucleo e del citoplasma. Questo evento

riguarda principalmente linfociti, ovociti e cellule nervose

• Morte riproduttiva: perdita della capacità della cellula di

riprodursi in modo illimitato (in pratica per almeno 5 volte). La

cellula talvolta può apparire immodificata sia per la forma che per

la funzione. E’ provocata dall’azione delle radiazioni sul DNA.

Questo evento riguarda soprattutto le cellule epiteliali intestinali e

gli spermatogoni

• Morte genica: riguarda tutti i tipi cellulari ed è dovuta

all’alterazione di geni indispensabili alla vita cellulare

La morte riproduttiva è quella più frequente nell’ambito delle dosi di

esposizione normalmente impiegate nella pratica clinica

NECROSI

La necrosi è un processo patologico che non richiede processi

metabolici cellulari attivi e non è una componente fisiologica

dell' emostasi dei tessuti normali.

È caratterizzata da una perdita dell'integrità di membrana, da un

aumento delle dimensioni cellulari, dal rilascio di enzimi

lisosomiali e dall'instaurarsi di una risposta infiammatoria. Può

rappresentare, ed è tipicamente, una risposta ad un danno

vascolare. Si osserva in cellule che non possiedono un

apparato che consente di indurre l' apoptosi.

Il bilancio tra sopravvivenza e morte cellulare è di estrema

importanza nel determinare il risultato della irradiazione.

FASE BIOLOGICA

Effetti cellulari

• Morte immediata della cellula, per necrosi coagulativa ;

dosi molto elevate ( > 100 Gy).

• Mutazioni geniche e aberrazioni cromosomiche

(delezioni, frammentazioni, riarrangiamenti): danni

genetici e cancerogenesi

FASI DEI PROCESSI DI INTERAZIONE FRA

RADIAZIONI E MATERIA

Fase Tempo Effetto

Fisica 10 –13 sec. Effetti elementari

Fisico- Formazione di radicali liberi e

-9 -6

Tra 10 e 10 sec.

chimica perossidi

Inattivazione di enzimi e di organuli

Biochimica Frazioni di s-settimane cellulari

Inattivazione, riparazione, morte

Biologica Giorni-mesi-anni cellulare e tissutale

Manifestazioni cliniche a carico

Clinica Giorni-mesi-anni dell’organismo

Effetti su popolazioni cellulari

• Dopo una dose unica di RI il numero delle cellule vive

(frazione sopravvivente) si riduce con il crescere della

dose. L'espressione grafica di questo fenomeno è la

curva di sopravvivenza cellulare. Log FS

• Quando si irradiano cellule

eucariotiche con RI ad alto

LET o cellule procariotiche

ogni incremento di dose uccide

una frazione costante di

cellule; si ha una curva

esponenziale semplice, con

andamento negativo; su scala

semilogaritmica è una retta. Dose

• Quando si irradiano cellule eucariotiche con RI a basso

LET la mortalità cellulare è espressa da una curva

esponenziale con spalla; il tratto iniziale iniziale presenta

una curvatura caratteristica (la “spalla”) con minore

pendenza, seguita da una parte rettilinea, esponenziale.

• In questa condizione si ha

mortalità prevalente da “colpi

multipli”; la spalla rappresenta

una minor mortalità per le

basse dosi (necessità di

somma un numero adeguato di

danni sub-letali).

• L’entità della spalla è inoltre

correlata con la capacità di

riparazione del danno sub-

letale. • L’ampiezza della spalla è

indicata dal parametro D (dose

q

quasi soglia), (intersezione fra il

prolungamento della parte

esponenziale, rettilinea della curva

e la linea orizzontale passante per

il 100% della sopravvivenza)

• Per dose soglia si intende la dose

al di sotto della quale non c’è

effetto. Poiché non esistono dosi di

radiazioni che non possano

determinare alcun effetto, in

realtà una dose soglia non esiste.

Per questo D è indicata con il

q

nome di dose quasi soglia.

Il numero di estrapolazione n si

ottiene estrapolando il tratto

rettilineo della curva sull’asse di

sopravvivenza:

- n è grande (10,12) quando la

spalla è larga

- n è piccolo (1,5-3) quando la

spalla è stretta.

n è correlato con la capacità

della cellula di accumulare e

riparare il danno subletale e

rappresenta il n° di bersagli da

colpire

• La spalla è un importante parametro di

radiosensibilità.

• L’ampiezza della spalla è diversa a seconda

nelle diverse popolazioni cellulari:

- una spalla ampia indica una capacità di

recupero del danno subletale indotto dalle

radiazioni: tessuti late responders

- una spalla stretta indica una limitata tendenza

tessuti acute responders

al recupero: • Curvatura nella zona

corrispondente alle dosi più basse

(spalla): indica una minore

efficienza di effetti letali a basse

dosi e rappresenta l’accumulo del

danno sub-letale riparabile

(funzione della dose somministrata

e del tipo di tessuto)

• Linea retta del grafico o

“pendenza esponenziale”: indica

una progressiva riduzione della

cellulare e

capacità riparativa

successivo danno cellulare

Per ogni frazione di radiazioni viene distrutta la stessa

proporzione di cellule secondo un andamento esponenziale

La pendenza della parte rettilinea

della curva è determinata dalla D .

0

D è una costante che indica

0

l’incremento di dose capace di

ridurre la sopravvivenza cellulare di

un fattore 1/e, pari a 0.37. Questa è

anche indicata come dose letale

media.

D esprime l’incremento di dose che

0

riduce la popolazione esistente al

37% del suo valore iniziale nel tratto

rettilineo della curva di

sopravvivenza.

FATTORI CHE INFLUENZANO LA

SOPRAVVIVENZA CELLULARE

1. Qualità delle radiazioni

• L'effetto biologico delle

radiazioni è in funzione del

loro LET.

• Le radiazioni ad alto LET

hanno elevata densità di

ionizzazione ed è prevalente

il danno diretto non

riparabile. La spalla della

curva di sopravvivenza è

ridotta o abolita ed il tratto

rettilineo spesso più ripido.

2. Tensione di ossigeno

• Le cellule trattate con radiazioni a basso LET in presenza

di aria sono 3 volte più sensibili di quelle irradiate in

assenza di ossigeno.

• Nelle cellule ipossiche la

mortalità cellulare aumenta

con la tensione di ossigeno,

per poi stabilizzarsi in

presenza di una normale pO2.

• In carenza di ossigeno la

radiolisi dell’acqua produce

meno radicali liberi.

• Per le RI ad alto LET la

influenza della pO2 è minima.

3. Radiosensibilità intrinseca

• Esiste una significativa variabilità di mortalità da RI

alla medesima dose fisica fra i vari tipi cellule sane

eucariotiche

• Le cause principali di questa variabilità sono:

- diversa capacità di recupero del danno riparabile

- diversa suscettibilità alla morte per apoptosi

• Lo stesso si osserva fra i vari tipi di tumore, che

presentano livelli diversi di radiosensibilità:

> linfomi, mielomi, seminomi, neuroblastomi

= carcinomi (squamosi, adenocarcinomi)

< sarcomi, melanomi, glioblastomi

4. Frazionamento della dose

• Il frazionamento della dose, a parità di dose fisica,

riduce l'effetto biologico della RT.

• Nelle curve si ha la Log FS

ricomparsa della spalla, la

cui entità è in funzione

del tempo fra le due

frazioni. Si riduce la

pendenza complessiva

della curva.

• Il frazionamento aumenta

le differenze di mortalità

fra popolazioni con

diversa radiosensibilità

intrinseca. Dose

FRAZIONAMENTO DELLA DOSE

I principali fenomeni radiobiologici che si

verificano con il frazionamento della

dose ( 4 R della radiobiologia ) sono :

1. Riparazione

2. Ripopolamento

3. Ridistribuzione

4. Riossigenazione

1. Riparazione dei danni molecolari

• La ricomparsa della spalla con trattamento frazionato

dipende dall'esistenza di danni del DNA riparabili (sub-

letali e potenzialmente letali)

• La capacità di recupero del danno sub-letale è in

funzione del tipo cellulare ed influenza l'ampiezza della

spalla; nei tessuti sani è molto variabile (emivita 1-3

ore)

• La capacità di recupero del danno sub-letale è

variabile anche nei tumori, ma in genere è minore

rispetto ai tessuti sani di origine

• La riparazione del danno potenzialmente letale avviene

in tempi analoghi; la sua importanza è condizionata dalla

cinetica proliferativa dei tessuti

2. Ripopolamento cellulare

• Una popolazione cellulare irradiata può rispondere al

danno radioindotto aumentando la proliferazione

cellulare.

• Il ripopolamento è evidente nei tessuti sani a rapida

cinetica e riduce l'entità del danno, è scarso nei tessuti a

lenta proliferazione.

• Nei tumori ad elevata cinetica proliferativa può ridurre

l'efficacia del trattamento.

• Il ripopolamento tumorale è più evidente verso la fine del

trattamento radiante frazionato; quindi un eccessivo

protrarsi del trattamento o l'esistenza di interruzioni

possono ridurre l'efficacia della terapia.

3. Ridistribuzione

• La sensibilità delle cellule al danno da RT varia col ciclo

cellulare: è massima in G2 e M, intermedia in G1 e

minima in fase S.

• Questo provoca una parziale sincronizzazione, che può

aumentare l'effetto delle successive frazioni di dose

sulle cellule in rapida cinetica

• Si può inoltre avere un reclutamento delle cellule in G0

verso fasi del ciclo più sensibili.

IL CICLO CELLULARE

Le fasi G2 ed M sono le più sensibili all’effetto delle radiazioni

4. Riossigenazione

• Nei tumori la percentuale di cellule ipossiche è elevata

(10 - 20%); è dovuta all'eccessiva distanza dai vasi

sanguigni o da alterazioni del flusso ematico.

• Il frazionamento della dose tende a ridurre l'ipossia

nel tumore, riducendo la popolazione sopravvivente

(e quindi la massa tumorale) e migliorando il flusso

ematico, con conseguente aumento della

radiosensibilità delle cellule tumorali.

La prima componente della riossigenazione, che è completa in

alcune ore, è dovuta alla riossigenazione di cellule acutamente

ipossiche. Queste cellule sono ipossiche al momento

dell’irradiazione perché si trovano in un’area vicino ad un vaso

ematico temporaneamente occluso e si riossigenano

rapidamente quando il vaso si riapre.

La morte di cellule tumorali dovuta all’irradiazione determina

una riduzione del volume del tumore. Quelle cellule tumorali

che erano al di fuori del range della diffusione di ossigeno

vengono a trovarsi più vicine ai vasi e a riossigenarsi. Questa

lenta componente della riossigenazione richiede giorni per

manifestarsi e riguarda la riossigenazione di cellule

cronicamente ipossiche.

• I processi di recupero e ripopolazione rendono i

tessuti più radioresistenti ad una seconda dose

di radiazione.

• La ridistribuzione e la riossigenazione li

rendono più radiosensibili.

Relazioni dose - tempo

• La sopravvivenza di una popolazione cellulare irradiata in

modo frazionato dipende dai parametri con cui viene

somministrata la dose (fattori dose - tempo) :

- dose totale - tempo globale - dose/frazione

- numero frazioni - intervallo fra le frazioni

• Lo stesso effetto biologico (isoeffetto) può essere

ottenuto con diversi valori dei vari fattori dose - tempo

• Gli stessi valori dei fattori dose - tempo di un

trattamento possono provocare diversi effetti biologici

e clinici sui diversi tipi di tessuto (sano o neoplastico)

Tipi di frazionamento

• Frazionamento normale: 1.8 - 2 Gy/die 5 g/sett.

• Ipofrazionamento: frazioni > 2 Gy (3-7 Gy)

• Iperfrazionamento: frazioni ≤ 1.5 Gy

• Frazionamento accelerato: stessa dose totale

in meno giorni: - più frazioni al giorno

- più giorni la settimana

- più dose/frazione

DEFINIZIONE DEI DIVERSI TIPI DI

FRAZIONAMENTO

• Standard o convenzionale: 1,8 – 2 Gy per

frazione, 1 frazione / die 5 volte a settimana.

Durata totale del trattamento variabile, a seconda

della dose totale somministrata.

• Iperfrazionato: la dose per frazione è ridotta, la

dose totale è aumentata, il numero di frazioni è

aumentato (doppio), la durata del trattamento è

praticamente la stessa (infatti si somministrano

due frazioni al giorno).

Quasi iperfrazionato: a differenza dell’iperfrazionato, la dose

totale non è aumentata (viene meno il razionale

dell’iperfrazionamento).

Accelerato: la durata del trattamento è ridotta

Numero di frazioni

Dose per frazione

Dose totale

Immodificate o a volte ridotte

Dipende da quanto la durata totale del trattamento è ridotta

Quasi accelerato: La durata totale del trattamento non

è ridotta poiché vengono effettuate delle interruzioni

del trattamento (viene meno il razionale del

trattamento accelerato).

Ipofrazionato: la dose per frazione è più elevata

Dose totale

Numero di frazioni Sono ridotti

Durata di trattamento

IPERFRAZIONAMENTO

Lo scopo di uno schema iperfrazionato è quello di ottenere un

α/β

vantaggio terapeutico sfruttando i diversi valori di dei

tessuti normali late-responding e dei tessuti tumorali altamente

proliferanti.

La durata del trattamento è di 6 – 8 settimane (convenzionale).

Sono impiegate generalmente 2 frazioni/die N° totale delle

frazioni 60 – 80.

L’impiego di dosi singole relativamente piccole (inferiori a

quelle usate nei trattamenti convenzionali) permette di

impiegare dosi totali più elevate rispettando la tolleranza

del late-responding tissues.

Affinchè il razionale dell’iperfrazionamento sia

α β

valido è necessario che il rapporto / delle cellule

tumorali sia più alto di quello dei tessuti sani dose

limitanti.

Ridistribuzione

Reazioni acute più severe di quelle che si osservano

con i trattamenti convenzionali α/β

(α/β early responding tissues = Tumori)

Quasi iperfrazionato

Nella strategia dell’iperfrazionamento la dose totale è

aumentata, mentre quella singola è ridotta per ridurre

la tossicità dei tessuti late-responding.

La riduzione del valore della dose singola, senza un

parallelo aumento di quella totale, non ha un senso

nel migliorare il controllo tumorale.

logico Accelerato

• Il razionale è che la riduzione della durata totale di trattamento

riduce la possibilità che le cellule tumorali possano riprodursi,

riformarsi, durante il trattamento stesso.

• Quindi, la possibilità che il tumore sia meglio controllato è

maggiore.

• Poiché la durata totale del trattamento non influenza il

manifestarsi dei danni tardivi (a condizione che la dose singola

non sia aumentata e l’intervallo tra le frazioni sia tale da

consentire il recupero del danno subletale) questo tipo di

frazionamento dovrebbe portare ad un guadagno terapeutico


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AUTORE

Atreyu

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+1 anno fa


DETTAGLI
Esame: RADIOTERAPIA
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni) (PERUGIA, TERNI)
SSD:
Università: Perugia - Unipg
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di RADIOTERAPIA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Perugia - Unipg o del prof Aristei Cynthia.

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