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QSAR

Descrittori Quanto­Meccanici in QSAR

QSAR Proprietà Molecolari in QSAR

• Altre proprietà molecolari (descrittori) che sono state incluse negli

studi QSAR includono proprietà misurate come:

densità pK

–  a

­ energia di ionizzazione p.e.

H indice di rifrazione

– 

vaporizzazione

– peso molecolare momento di dipolo (µ)

H potenziale di riduzione

– 

idratazione

Coeff. ripartizione (P) = log P ­ log P

– X H

QSAR

Computer­aided Drug Design

• E’ possibile sovrapporre la struttura tridimensionale di una

molecola al suo potenziale sito d’azione.

Questo processo è definito “docking”.

• Permette di valutare l’ “accomodamento” della molecola nel sito

d’azione e, inoltre, si possono evidenziare i potenziali punti di

interazione molecola­target che determinano il binding

QSAR ∆ =

G RT . log K

binding D Equilibrium

Binding free energy Temperature dissociation

constant

gas constant

∆ G = f (Interactions)

binding

3D QSAR

Campi molecolari 3 D

Premessa: la sovrapposizione sterica ed elettronica di molecole

congeneriche che si legano allo stesso sito recettoriale

non è sufficiente se si cerca una descrizione più dettagliata delle

proprietà strutturali di un recettore.

Occorre anche definire le regioni idrofobiche, le regioni di

trasferimento di carica e vari tipi di interazioni polari.

Una mappa del recettore con questo tipo di informazioni 3D

è di aiuto nel comprendere i risultati sperimentali e, soprattutto,

nel predire strutture nuove attive e ancora sconosciute.

Una mappa recettoriale può essere costruita

mediante la generazione di campi molecolari 3D

3D QSAR

Campi molecolari 3D

Un campo molecolare è rappresentato da una griglia cubica 3D.

Viene generato usando vari programmi

Ciascun pixel (o nodo) della griglia rappresenta forze attrattive

e repulsive tra una molecola target e un atomo sonda (probe) che

simula, ad es., le proprietà idrofobiche o di donazione di legame

H.

Partner di interazione possono essere acqua, ottanolo o altri

solventi.

3D QSAR

Programmi usati per generare campi

molecolari 3D

• MEP – Molecular Electrostatic Potential (unit positive charge

probe).

• MLP – Molecular Lipophilicity Potential (no probe necessary).

• GRID – total energy of interaction: the sum of steric

(Lennard­Jones), H­bonding and electrostatics (any probe can

be used).

• CoMFA – standard: steric and electrostatic, additional: H­

bonding, indicator, parabolic and others.

3D QSAR

Comparative Molecular Field Analysis

(CoMFA) ­ 1988

Allineamento sommario dei composti

Calcolo delle energie di interazione tra le molecole di

interesse e un probe in corrispondenza dei nodi della

griglia virtuale (interazioni non covalenti).

Definizione dei campi di interazione.

3D QSAR

Comparative Molecular Field Analysis

(CoMFA) ­ 1988

La posizione 3D relativa dei campi nello spazio intorno alle

molecole viene trovata con metodi statistici e chemiometrici

(PLS) iterativi che permettono di trovare la migliore equazione

che correli l’attività biologica con le differenti variabili, ridotte

durante il processo da “filtri”opportuni che eliminano le variabili

non chiaramente correlabili con l’attività biologica stessa.

3D QSAR CoMFA

Calcolo dei coefficienti dell’equazione di QSAR

Ottimizzazione del criterio di sovrapposizione (sulla base di

una corrispondenza di campi di interazione molecolari e non con

procedura di accoppiamento atomo­per­atomo)

3D QSAR

CoMFA molecular fields

I campi molecolari sono:

Interazioni steriche (Lennard­Jones)

Interazioni elettrostatiche (Coulombic)

Un “probe” è un atomo di C sp con carica +1.0

3

3D QSAR

Presupposti

L’effetto è prodotto dalla molecola e non dai suoi metaboliti.

 La conformazione proposta è quella bioattiva.

 Il binding site è lo stesso per tutti composti inseriti nel modello.

 L’attività biologica è ampiamente spiegata da effetti entalpici

 I termini entropici sono simili per tutti i composti.

 Il sistema è considerato all’equilibrio e gli aspetti cinetici non sono generalmente

 considerati.

Farmacocinetica: effetti del solvente, diffusione e trasporto non vengono

 considerati.

3D QSAR

Problemi

Sovrapposizione: le molecole dovrebbero essere

allineate in modo ottimale........

Le molecole sono comunque flessibili

 Quale è la conformazione bioattiva?

 Conformazione in vacuo

 Conformazione nel cristallo

 Conformazione in soluzione acquosa

 Conformazione sul sito d’azione

3D QSAR

La conformazione bioattiva non è sempre quella determinata dalla

 cristallografia o dalle tecniche computazionali.

La chimica computazionale viene applicata all’analisi

 conformazionale.

Nuove tecniche sono state sviluppate per predire l’effetto dei

 cambiamenti conformazionali sull’efficacia della procedura di

docking.

3D QSAR

L’analisi CoMFA inizia con la classica mappatura del farmacoforo,

 necessaria per identificare una conformazione bioattiva per ciascuna

molecola.

Una volta fatto l’allineamento, vengono calcolati i campi di

 interazione molecolare intorno a ciascuna molecola.

Questi campi sono valutati nei punti di intersezione di una griglia

 3D che circonda tutte le molecole.

3D QSAR

Il campo sterico descrive dove la molecola è collocata nello spazio.

 Il campo elettrostatico descrive l’influenza delle cariche atomiche parziali sulle

 caratteristiche elettroniche dello spazio circostante.

Successivamente si calcolano le relazioni tra attività biologica e campi molecolari

 mediante una tecnica di analisi statistica multivariata (PLS).

Infine viene calcolato il contributo all’attività biologica di ciascun valore di

 energia per ciascun punto della griglia e si disegna la superficie di contorno, a

dare la visualizzazione 3D.

3D QSAR

GRID

Calcola la griglia dei campi delle interazioni molecolari

Estrae descrittori 3D

Uso di 60 “probes” differenti.

Calcola l’energia totale di interazione come somma di effetti

sterici (Lennard­Jones), H­bonding e elettrostatici:

E = E +E +E

XYZ LJ el hb

3D QSAR GRID

Parametrizzazione molto accurata

I parametri sono basati su dati cristallografici sperimentali (direzione,

tipo e forza di una certa interazione sono classificati in base a quanto

visto in “cristalli”).

La fusione dei dati ottenuti permette di identificare le “features”

farmacoforiche. Queste informazioni vengono esportate sui programmi

per la generazione

(e ridefinizione) del farmacoforo (ad es. Catalyst®)

3D QSAR

3D QSAR

3D QSAR GRID

Le molecole (o il farmacoforo) sono collocate nella griglia 3D

Si calcolano le energie di interazione tra molecola e probe per ciascun

punto della griglia.

Il campo risultante viene analizzato mediante il calcolo delle superfici

di contorno isoenergetiche per ogni livello di energia.

Il confronto tra le superfici delle varie conformazioni farmacoforiche e

tutti i differenti probes porta alla definizione di una mappa recettoriale

comune ad una classe di farmaci.


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AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE DISPENSA

Slides per il corso di Chimica Farmaceutica dove sono spiegati i seguenti argomenti:
- La relazione quantitativa struttura attività (QSAR) e l'analisi di Hansch;
- Il meccanismo di azione dei farmaci e le proprietà chimico fisiche in grado di influenzarla;
- Parametri di ripartizione, elettronici (costante di Hammett) e sterici (parametro di Taft, refrattività molare);
- Le proprietà molecolari e il concetto di descrittore quanto-meccanico. Computer Aided Drug Design: Campi molecolari 3D (CoMFA, GRID). Predizione di proprietà ADME “in silico”.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di CHIMICA FARMACEUTICA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Cesta Maria Candida.

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