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ProFarmaci (Prodrugs)

Il drug viene liberato mediante:

Bioattivazione ossidativa OH N

N

N N

in vivo OH

N N + N

H N N

N N 2

H N N H N N

2 2 H O

H O H O

aciclovir 8­idrossi­6­deossi­aciclovir

6­desossi­aciclovir

Aciclovir (antierpetico) ha una bassa p.o. orale che rende l’assorbimento < 10­20%

della dose (scarsa solubilit à in acqua).

Il corrispondente desossiderivato è 18 volte più solubile in acqua e viene ossidato

in vivo dalla xantinoossidasi a dare aciclovir. La sua biodisponbiblit à nel ratto

e nell’uomo è 5­6 > di aciclovir.

ProFarmaci (Prodrugs)

Bioattivazione riduttiva :

O S

S H

H Red in vivo COOH

COOH F

F Sulindac

Sulindac (FANS) è il precursore inattivo che viene attivato in vivo mediante

riduzione del solfone a solfuro.

Il sulindac è inattivo nei saggi in vitro, ma viene usato per la somministrazione p.o.

per evitare l’esposizione della mucosa GI al solfuro (gastrolesivo), fornendo

quindi un vantaggio terapeutico.

ProFarmaci (Prodrugs)

Meccanismi di bioattivazione mista :

O O

OH OH

O

O N

ox (2 steps)

red (2 steps) O

N O Indometacina

Cl

Cl

Gli acidi arilesenoici subiscono una degradazione metabolica dovuta a ripetuti steps di

ossidazione e riduzione a dare acidi arilacetici.

L’analogo esenoico dell’indometacina è un prodrug in grado di fornire analgesia

prolungata nei ratti e nei topi. 3

ProFarmaci (Prodrugs)

CARRIERS : sono formati dalla combinazione del principio attivo con una specie carrier.

Si ottiene un composto con caratteristiche chimiche e

biologiche diverse dal principio attivo ma necessarie perché il farmaco

raggiunga il sito d’azione.

Il “link” tra il principio attivo e il carrier deve essere un gruppo (estere,

ammide, etc..) in grado di essere facilmente metabolizzato una volta assorbito

o quando il principio attivo deve essere rilasciato nel compartimento biologico

di destinazione. Metabolismo

Sintesi

Carrier + drug Carrier prodrug Carrier + drug

ProFarmaci (Prodrugs)

Criteri di progettazione di un carrier­prodrug

1­ L’unione tra principio attivo e porzione carrier è data da un legame covalente

2­ Di regola il profarmaco è inattivo o meno attivo del parent­drug

3­ Il legame tra parent­drug e carrier deve essere scindibile in vivo

4­ Il profarmaco e il carrier liberato in vivo devono essere privi di tossicità

5­ La forma attiva deve essere liberata con una cinetica rapida per assicurare efficienti livelli di

farmaco sul sito d’azione e per minimizzare sia il metabolismo diretto del profarmaco che la

graduale inattivazione del farmaco. 4

ProFarmaci (Prodrugs)

Bipartate prodrugs

DRUG CARRIER

Link: gruppo chimico

O CH

DRUG 3

N H CARRIER

N COOH

H C O

3

Prodrug Tolmetin­Glicina 5

ProFarmaci (Prodrugs)

Tripartate prodrugs : il carrier è legato al principio attivo mediante un

link costituito da una struttura separata.

Il carrier viene rimosso mediante un processo enzimatico, mentre il link

viene rimosso o per reazione chimica o mediante un sistema enzimatico.

NH

2 S

O N

Drug O O

O O Carrier

Link O

Bacampicillina, prodrug dell’ampicillina

ProFarmaci (Prodrugs)

Un prodrug “carrier” ideale:

1­ dovrebbe essere meno tossico del principio attivo;

2­ inattivo o significativamente meno attivo del “parent drug”;

3­ la velocità di formazione del principio attivo dal prodrug dovrebbe essere

abbastanza rapida da mantenere la concentrazione del principio attivo entro

la finestra terapeutica;

4­ i metaboliti del carrier non dovrebbero essere tossici;

5­ migliore biodisponibilità rispetto al principio attivo, dopo somministrazione

per via orale;

6­ dovrebbe essere sito­specifico. 7

ProFarmaci (Prodrugs)

Esempio:

L’ampicillina è assorbita p.o. solo per il 40%;

necessità di somministrazioni ripetute;

elevata tossicità nel tratto GI.

La Bacampicillina, prodrug dell’ampicillina, viene assorbita al 98­99%;

ridotto numero di somministrazioni;

estremamente ridotti gli effetti tossici.

I metaboliti di bacampicillina, CO , acetaldeide ed etanolo, sono già metaboliti naturali

2

nell’organismo umano. NH

2 S

O N

O O

O O

O

ProFarmaci (Prodrugs)

Progettazione di carrier­prodrugs specifici per:

 Migliorare l’assorbimento del principio attivo;

Migliorare la compliance del paziente;

 Prolungare la durata d’azione (lento rilascio);

 Migliorare la specificità sul sito d’azione;

 Minimizzare gli effetti collaterali tossici del principio attivo.

 Miglioramento dell’assorbimento del principio attivo:

Il trasporto di un farmaco attraverso la membrana dipende dalle solubilità

relative in acqua e lipidi.

Un farmaco troppo solubile in acqua non attraversa la membrana, ma se è

troppo lipofilo non riuscirà più ad uscire dalla membrana.

Un carrier adatto può essere usato per il “fine­tuning” di questo equilibrio.

ProFarmaci (Prodrugs)

Carrier lipofilo:

Incrementa la natura lipofila del principio attivo e dunque l’assorbimento del

farmaco.

(CH ) CCOO H

O

3 3 Es t e r a s i

OH OH

(CH ) CCOO H

O

3 3 NHCH NHCH

3 3

A d r e nalina

Dip ivalo ilad r e nalina

L’adrenalina viene assorbita attraverso la cornea (trattamento del glaucoma) sotto

forma di pivaloil derivato, pi ù lipofilo e meglio assorbito.

Il principio attivo viene quindi rilasciato per azione enzimatica.

Gruppo Funzionale Derivato

Acidi Esteri

Esempi di derivati usati per

aumentare la natura lipofila Alcooli e fenoli Esteri

dei farmaci Aldeidi e chetoni Acetali

Ammine Sali di ammonio

quaternari, amminoacidi

e immine

ProFarmaci (Prodrugs)

Carrier lipofilo:

Nel progettare un profarmaco bisogna tenere presente l’esigenza di bilanciare l’aumento della

lipofilia, necessario per un ottimale assorbimento passivo, con una sufficiente solubilità in acqua,

altrimenti la biodisponibilità orale sarà limitata dalla scarsa dissoluzione.

Biofarmaceutical Classification System (BCS) basata su misure di solubilità e permeabilità 10

ProFarmaci (Prodrugs)

Water­solubilising carrier:

Incrementa la natura idrofila di un principio attivo lipofilo per permetterne

il passaggio attraverso la membrana per diffusione passiva.

Tipico esempio di carriers solubili in acqua sono gli AMMINOACIDI.

Hanno gruppi ionizzabili in grado di formare sali e/o gruppi in grado di

formare legami idrogeno. OH

H O

COOC H COCH OCOCH CH COO-Na+

2 5 2 2 2

O

NHCOR Metilprednisolone succinato di sodio

Prodrugs di Benzocaina Prodrug del glucorticoide

(R = glicina, alanina, valina e leucina) Metilprednisolone

ProFarmaci (Prodrugs)

Water­solubilising carrier:

Le promoieties possono essere rappresentate da gruppi neutri come il polietilen glicole (PEG) a

vario peso molecolare (fig1), oppure da gruppi elettricamente carichi come fosfati, emisuccinati,

acilsolfonammidi, aminoacil coniugati (fig 2).


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AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di CHIMICA FARMACEUTICA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Cesta Maria Candida.

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