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Ritz E. Rychlik I. Locatelli F. Halimi S.

End-stage renal failure in type 2

diabetes: A medical catastrophe of worldwide

dimensions. American Journal Kidney Diseases. 34(5

):795-808, 1999 Nov.

Abstract

The incidence of patients with end-stage renal failure

and diabetes mellitus type 2 as a comorbid condition

has increased progressively in the past decades, first

in the United States and Japan, but subsequently in

all countries with a western lifestyle. Although there

are explanations for this increase, the major factor

is presumably diminishing mortality from hypertension

and cardiovascular causes, so that patients survive

long enough to develop nephropathy and end-stage renal

failure. This review summarizes the striking

differences between countries against the background

of a similar tendency of an increasing incidence in

all countries. Survival on renal replacement therapy

continues to be substantially worse for patients with

type 2 diabetes. A major reason for this observation

Ipotesi patogenetiche

Secondo l'ipotesi metabolica l'entità e la progressione del danno

renale sono legate al controllo glicemico, o al deficit di insulina o

ad una loro combinazione. (glicosilazione proteica non enzimatica)

Sono in favore del ruolo dell'iperglicemia, e/o del deficit di

insulina, nello sviluppo della nefropatia diabetica:

- numerosi modelli sperimentali, che dimostrano la regressione

delle alterazioni iniziali con il mantenimento di una

normoglicemia;

- alcune osservazioni in soggetti con trapianto di rene e che hanno

dimostrata:

a) la regressione di alterazioni glomerulari diabetiche iniziali dopo

trapianto di rene da donatore diabetico a ricevente non diabetico;

b) la comparsa di alterazioni di tipo diabetico, prevenibili dal

mantenimento di una normoglicemia dopo trapianto di rene da un

donatore non diabetico in un diabetico.

c) la regressione delle lesioni renali in soggetti con nefropatia

diabetica dopo alcuni anni da un trapianto di pancreas eseguito

Ipotesi patogenetiche

L'ipotesi immunologica, ora abbandonata, postulava

l'intervento di IC e anticorpi anti-insulina e di alterazioni

dell'immunità cellulo mediata. ((non dimentichiamo che

il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune…))

In base al riscontro di lesioni della membrana basale in

familiari di pazienti diabetici (la maggior parte di queste

indagini è stata eseguita sui capillari del quadricipite e

del gastrocnemio) è stato proposto un meccanismo

genetico che potrebbe interessare ubiquitariamente le

membrane basali dei vasi; si tratta di un aspetto

controverso e non risolto.

((ricordiamo la storia degli Indiani Pima e delle malattie

del benessere)) ((ricordiamo la storia dell’associazione tra

nefropatie diabetiche e legate all’AIDS nelle città USA))

Più recentemente è stata proposta l'ipotesi emodinamica, che

presuppone l'intervento di un aumento del flusso glomerulare, ed in

particolare della pressione intraglomerulare, con un'iperfiltrazione

ed un'abnorme permeabilità alle proteine, cui conseguirebbero un

accumulo proteico mesangiale, una proliferazione mesangiale, un

aumento della matrice e la sclerosi. .

E' anche stato prospettato un intervento della dieta iperproteica, in

passato largamente impiegata nel diabete; dell'acidosi; di un

aumento della concentrazione del fattore atriale natriuretico

circolante, secondario all'incremento dei volumi extracellulari

causato dall'iperglicemia. Questo fattore causerebbe una dilatazione

dell'a. afferente glomerulare con aumento della perfusione e della

pressione intraglomerulare.

Per quanto suggestiva, l'ipotesi emodinamica non rende conto delle differenze

morfologiche tra la glomerulosclerosi diabetica e le forme di glomerulosclerosi

focale e segmentaria tipiche di un danno da iperfiltrazione: evitare o ridurre il

possibile intervento di questi fattori è peraltro importante ed è alla base di alcuni

provvedimenti dietetici e farmacologici.

Patologie renali associate: non una ma molte

nefropatie

Sino a un 10% dei diabetici di tipo 1 e il 30-50% di quelli di tipo 2

presentano una malattia renale non "diabetica".

Infezioni delle vie urinarie, talora con fenomeni pielonefritici, non

sono rare; in passato erano state riferite alla presenza di glicosuria,

ma è più probabile l'influenza di un deficit dell'immunità

cellulomediata.

Una nefropatia interstiziale, spesso con un'infezione cronica

sovrapposta, può conseguire ad un'ostruzione vescicale funzionale

da neuropatia viscerale (vescica diabetica).

La nefroangiosclerosi è comune. Si possono inoltre ritrovare stenosi

dell'arteria renale, mono o bilaterale, un’embolizzazione

colesterolica ed infarti.

L'importanza del danno interstiziale da "nefropatia uratica" è stato

Patologie renali associate: non una ma molte

nefropatie

Fenomeni di ischemia e di necrosi papillare riconoscono una genesi

infettiva e/o ischemica; possono avere decorso acuto;

frequentemente hanno un andamento subacuto o cronico. E' dubbio

un ruolo nella nefropatia diabetica della glicogenosi renale, anomalia

aspecifica delle cellule tubulari con accumulo di glicogeno

citoplasmatico. E' divenuta rara l'insufficienza renale acuta da

mezzo di contrasto per la minore tossicità dei composti iodati oggi in

uso e la maggiore attenzione ad una corretta idratazione del

paziente, ma un peggioramento funzionale irreversibile dopo uso di

mezzi di contrasto è molto comune quando già vi sia una

compromissione funzionale di rilievo (creatininemia superiore a 2-3

mg%). Pertanto: attenzione non solo all’urografia, ma anche alla

coronarografia, e più in generale a tutte le indagini eseguiti con

mezzo di contrasto! Quando l’esame è assolutamente necessario, il

paziente deve eseguirlo sotto adeguata protezione in una struttura

Ritorniamo alla forma classica:

Renal-retinal syndrome

Volume 24 Supplement 1

American Diabetes Association:

Clinical Practice Recommendations 2001

POSITION STATEMENT

Diabetic Nephropathy

D

iabetes has become the most common single cause of end-stage renal disease (ESRD) in the

American Diabetes Association

U.S. and Europe; this is due to the facts that 1) diabetes, particularly type 2, is increasing in

prevalence; 2) diabetes patients now live longer; and 3) patients with diabetic ESRD are now

being accepted for treatment in ESRD programs where formerly they had been excluded. In the

U.S., diabetic nephropathy accounts for about one-third of all cases of ESRD, and in 1991, the

cost for treatment of diabetic patients with ESRD was in excess of $2 billion yearly. About 20–

30% of patients with type 1 or type 2 diabetes develop evidence of nephropathy, but in type 2

diabetes, a considerably smaller fraction of these progress to ESRD. However, because of the

much greater prevalence of type 2 diabetes, such patients constitute over half of those diabetic

patients currently starting on dialysis. There is considerable racial/ethnic variability in this

regard, with Native Americans, Hispanics (especially Mexican-Americans), and African-

Americans having much higher risks of developing ESRD than non-Hispanic whites with type 2

diabetes. Recent studies have now demonstrated that the onset and course of diabetic

nephropathy can be ameliorated to a very significant degree by several interventions, but these

interventions have their greatest impact if instituted at a point very early in the course of the

development of this complication. This position statement is based on recent review articles that

discuss published research and issues that remain unresolved and provides recommendations

NATURAL HISTORY OF DIABETIC NEPHROPATHY—The

earliest clinical evidence of nephropathy is the appearance of low

but abnormal levels (>30 mg/day or 20 µg/min) of albumin in the

urine, referred to as microalbuminuria, and patients with

microalbuminuria are referred to as having incipient nephropathy.

Without specific interventions, ~80% of subjects with type 1 diabetes

who develop sustained microalbuminuria have their urinary

albumin excretion increase at a rate of ~10–20% per year to the

stage of overt nephropathy or clinical albuminuria (>300 mg/24 h or

>200 µg/min) over a period of 10–15 years, with hypertension also

developing along the way. Once overt nephropathy occurs, without

specific interventions, the glomerular filtration rate (GFR) gradually

falls over a period of several years at a rate that is highly variable

from individual to individual (2–20 ml · min · year ). ESRD

-1 -1

develops in 50% of type 1 diabetic individuals with overt

nephropathy within 10 years and in >75% by 20 years.

A higher proportion of individuals with type 2 diabetes are found to

have microalbuminuria and overt nephropathy shortly after the

diagnosis of their diabetes, because diabetes is actually present for

many years before the diagnosis is made and also because the

presence of albuminuria may be less specific for the presence of

diabetic nephropathy, as shown by biopsy studies. Without specific

interventions, 20–40% of type 2 patients with microalbuminuria

progress to overt nephropathy, but by 20 years after onset of overt

nephropathy, only ~20% will have progressed to ESRD. Once the

GFR begins to fall, the rates of fall in GFR are again highly variable

from one individual to another, but overall, they may not be

substantially different between patients with type 1 and patients

with type 2 diabetes. However, the greater risk of dying from

associated coronary artery disease in the older population with type

2 diabetes may prevent many with earlier stages of nephropathy

from progressing to ESRD. As therapies and interventions for

coronary artery disease continue to improve, however, more patients

with type 2 diabetes may be expected to survive long enough to

develop renal failure.

In addition to its being the earliest manifestation of

nephropathy, albuminuria is a marker of greatly

increased cardiovascular morbidity and mortality for

patients with either type 1 or type 2 diabetes. Thus, the

finding of microalbuminuria is an indication for

screening for possible vascular disease and aggressive

intervention to reduce all cardiovascular risk factors

(e.g., lowering of LDL cholesterol, antihypertensive

therapy, cessation of smoking, institution of exercise,

etc.). In addition, there is some preliminary evidence to

suggest that lowering of cholesterol may also reduce the

level of proteinuria.

Ipotesi dei 4 stadi della nefropatia diabetica

This is diagram that shows how kidney function reduces and the amount

of protein in the urine increases in diabetic nephropathy.

1. It begins with a tiny amount of protein appearing in the urine - this is called

microalbuminuria

2. Over 10-15 years proteinuria increases, and nephrotic syndrome may

develop

3. With the development of proteinuria, the kidneys' ability to remove poisons

from the blood deteriorates such that 5-10 years later the kidneys are almost

completely unable to remove these poisons from the blood.

4.This is called "end-stage renal disease" (ESRD), and, unless treated, the

poisons can build up to fatal levels

Fig 1. Diabetic nephropathy is characterized by light microscopy by mesangial expansion, sometimes with

nodule formation, mesangial hypercellularity, and a thickened glomerular basement membrane. In this case,

there is diffuse mesangial hypercellularity and expansion with only small nodule formation. (Periodic acid-

Schiff stain, original magnification X200).

Fig 2. Diabetic nephropathy is one of the causes of nodular glomerulosclerosis, illustrated here, with large

nodules of matrix within mesangial areas with lesser increase in mesangial cellularity. The glomerular

basement membrane is thick without apparent deposits. (Periodic acid-Schiff stain, original magnification

X400).

Fig 3. Nodular glomerulosclerosis due to diabetic nephropathy may present with large nodules of relatively acellular mesangial matrix, as

illustrated here. The glomerular basement membrane is thickened, and both afferent and efferent arterioles are hyalinized, in contrast to the

hyalinization of the afferent arteriole only in hypertension. (Periodic acid-Schiff stain, original magnification X200).

Fig 4. There is diffuse mesangial matrix expansion and increased mesangial hypercellularity and prominent

glomerular basement membranes in diabetic nephropathy, as shown here. The basement membrane is

uniformly thick without evident deposits. (Periodic acid-Schiff stain, original magnification X400).

Fig 5. The glomerular basement membrane is thickened without evident deposits in diabetic nephropathy. The nodular

mesangial expansion has a lamellated appearance on this silver stain, which is thought to be due to repeated injury with

mesangiolysis and subsequent increased matrix accumulation. (Jones' silver stain, original magnification X400).

Fig 6. Both afferent and efferent arterioles, shown here at the vascular pole, are hyalinized in diabetic nephropathy. This

insudation of plasma proteins is due to endothelial injury. In contrast to hypertensive lesions where only the afferent

arteriole is affected, there is injury to both afferent and efferent arterioles in diabetic nephropathy. There is also mesangial

matrix expansion and prominent basement membranes, and a focus of hyalin within the sclerotic area in the glomerulus (top

left). (Jones' silver stain, original magnification X400).

Fig 7. Diabetic nephropathy may also show hyalin within Bowman's capsule, the so-called capsular drop. This lesion is

uncommon and, although not entirely specific for diabetic nephropathy, is distinctly unusual in other entities. The

glomerulus shows mesangial expansion, a small area of nodule formation, and prominent basement membranes, all

Fig 8. This case shows nodular glomerulosclerosis and linear accentuation of the glomerular basement

membrane with IgG, which is typical of diabetic nephropathy. There are no immune complexes in diabetic

nephropathy, although obviously superimposed disease may occur (IgA nephropathy, membranous

glomerulonephritis, and thin basement membrane lesion are particularly common as concurrent glomerular

lesions). It is also important to rule out light chain deposition disease in cases of nodular glomerulosclerosis,

which may be done by examining k and l staining. (Anti-IgG immunofluorescence, original magnification

Fig 9. Electron microscopic studies in diabetic nephropathy show increased mesangial matrix

and cellularity without deposits, and a thickened glomerular basement membrane due to marked

widening of the lamina densa without deposits. Foot processes frequently show effacement, most

often subtotal. Tubular basement membranes do not show deposits, an important feature in

excluding possible light chain deposition disease in cases of nodular glomerulosclerosis.

Occasional fibrillar collagen may be present in sclerotic mesangial areas in diabetes.

(Transmission electron microscopy, original magnification X3,000).

Néphropathie diabétique :

Epaississement (x2 à 3) de la membrane basale glomérulaire (GBM)

en microscopie électronique. Le mésangium est le siège d'un dépot

membranoide qui contribue à la formation de nodules et à la

glomérulosclérose

Patologie non renali associate

le cardiopatia (att all'infarto miocardico silente!);

la cistopatia (cistomanometria, flussometria, determinazione del

volume residuo con l’ecografia; ev cistogramma). Ha una frequenza

elevata: Friedman l'ha ritrovata in circa un terzo dei pazienti

alterazioni gastrointestinali: una paresi gastrica si ritrova nel 25-

50% dei soggetti iperazotemici. Sono frequenti stipsi ostinata e

diarrea, eventualmente alternate, talora con perdita di feci;

insufficienza respiratoria da broncopneumopatie croniche

alterazioni oculari sono frequentissime (in riferimento alla

retinopatia diabetica si parla di "renal retinal syndrome").

alterazioni a carico degli arti inferiori, secondarie ad alterazioni

vascolari e/o alla neuropatia

La neuropatia autonomica (gastrointestionale e vescicale) è molto

frequente, può causare problemi nel controllo metabolico : 1)

ritardando la digestione (paresi gastrica) 2) causando ritenzione

urinaria e peggioramento funzionale; 3) rendendo difficile il controllo

dell'ipertensione arteriosa con ipotensione ortostatica.

Segni di decorso atipico di una nefropatia diabetica (diabete

giovanile), che deve evocare il sospetto di un'altra condizione

patologica:

1) macroproteinuria entro 6-8 anni dall'inizio del diabete

2) nefropatia evidente senza retinopatia

3) rapido deterioramento della funzione renale, con o senza

proteinuria di rilievo.

In presenza di una nefropatia diabetica con IRC moderata si può

riscontrare un'acidosi tubulare di tipo IV con iperpotassiemia anche

grave. La condizione è secondaria alla presenza di bassa renina, e

basso aldosterone e può essere aggravata dall'uso di betabloccanti

che riducono i livelli di renina, di ACE inibitori, di FANS (che

riducono la produzione di prostaglandine) e di iperglicemia.


PAGINE

55

PESO

1.43 MB

AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE DISPENSA

La dispensa fa riferimento al corso di Nefrologia, tentuto dalla Prof. Giuseppe Piccoli, nell'anno accademico 2012.
Il documento è dedicato al NAS-diabete.
Tra gli argomenti affrontati: silent killers, diabete e nefroangiosclerosi ipertensiva, le principali cause di malattia renale negli USA e in Europa, in una popolazione sempre più vecchia.


DETTAGLI
Esame: Nefrologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni) (ORBASSANO - TORINO)
SSD:
Università: Torino - Unito
A.A.: 2012-2013

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Nefrologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Torino - Unito o del prof Piccoli Giuseppe.

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