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ESTRATTO DOCUMENTO

CONSIGLI

Come antidolorifici, antipiretici,

► antinfiammatori, utilizzare:

FANS (voltaren, orudis, mesulid, etc.) o

► aspirina o paracetamolo (Efferalgan)

Non vi sono controindicazioni all’impiego di

► anestetici locali (lidocaina, tetracaina,

mepivacaina) per piccoli interventi chirurgici

od odontoiatrici in anestesia locale.

Evitare la procaina .

► CONSIGLI

Utilizzare con precauzione i contraccettivi ormonali

► ed i progestinici in genere.

I lassativi e diuretici vanno usati con cautela per la

► perdita di potassio che può di per sé peggiorare la

condizione miastenica

Non mangiare liquirizia

• Come bevande non utilizzare gli analcolici con

estratto di china (amaricante): china, chinotto, acqua

brillante, acqua tonica, bitter, etc. VINO!!!!

• Si consiglia dieta rigorosamente iposodica per chi è in

terapia cortisonica.

CONSIGLI

Cautela per le vaccinazioni e,

► se possibile, per i mezzi di contrasto per gli

► esami radiologici

Come antibiotici usare, se possibile,

► cefalosporine (es. cefixoral cpr 400 mg – 1 cpr

ogni 24 ore, oppure ceporex cp 1 gr oppure assoral

150 – 1 cpr ogni 12 ore, o rocefin fl 1 gr. – 1 fl

ogni 12 ore, o claforan fl 1 gr – 1 fl i.m. ogni 12

ore) Cenni Storici

► Alla fine del 1800 le prime osservazioni:

fluttuazione dei sintomi, coinvolgimento elettivo

dei mm. oculari, aggravamento durante la

giornata (W. Erb, S. Goldflam)

► Miastenia Gravis Pseudoparalitica (F. Jolly 1895)

► Analogie fra intossicazione da curaro e MG;

uso della fisostigmina (M. Walker 1934)

► Effetto favorevole della timectomia per tumore timico

in un giovane miastenico (Blalock 1939)

Studentessa inglese M. Walker,

1934.

Ospedale di Londra St. Alfege:

► “Miracolo”: salvò pazienti miastenici

dalla morte utilizzando la fisostigmina,

farmaco anticolinesterasico

Walker MB: Treatment of myasthenia gravis with physostigmine.

Lancet 1934;1:1200-1201.

Cholinesterase inhibitors

The first known

cholinesterase inhibitor

physostigmine:

was

a natural alkaloid isolated

from the poisonous

Calabar beans of the West

Physostigma

African vine

venenosum .

Physostigmine has been

used in the treatment of

myasthenia gravis since

the 1930s In 1935, Percy L. Julian

(1899-1975) first

synthesized the drug

physostigmine, previously

only available from its

natural source, the

Calabar bean.

Physostigmine became

readily available for the

treatment of glaucoma

Immunopatologia 1.

Ipotizzata l’esistenza di un fattore autoimmune

 rivolto contro la placca motoria (JA Simpson

1960; Nastuk 1960)

Alta frequenza di associazione fra MG e malattie

 autoimmuni (JA Simpson 1960)

Scoperta l’alfa-bungarotossina, possibilità di

 isolare e purificare il recettore della acetilcolina

(AChR)

Alfa-bungarotossina

Veleno estratto dal serpente marino

Bungarus Multicinctus che blocca i

recettori post-sinaptici nicotinici,

impedendo in tal modo la trasmissione

colinergica.

Proteine della Giunzione Neuromuscolare

AChR

VGKC MuSK

Mielina Rapsina

Cellula di

Schwann

Sarcolemma Colinesterasi RyR

Sarcoplasma

AChR

AChR VGNC VGCC

Titina Linea M

Stria Z Stria Z

Filamento di Miosina Filamento di Actina

Recettore Acetilcolinico

Anticorpo AntiAChR

Outside MIR aBuTx  

ACh

1

NH ACh

COOH

2 210 437 a1 a1



Inside Immunopatologia 2.

Miastenia autoimmune sperimentale (EAMG):

 immunizzazione di conigli e ratti con AChR

purificati (Patrick e Lindstrom 1973)

Identificazione degli Ab anti-AChR nel siero dei

 pazienti (Lindstrom 1976)

Trasferimento passivo della malattia nei topi

 tramite inoculazione di IgG da soggetti MG

Transitorio miglioramento della forza in un

 paziente dopo Plasmaferesi (Newsom Davis

1978) Toyka, 1975

TOPI TRATTATI CON

UN’IMMUNO-

GLOBULINA DELLA

CLASSE IgG

OTTENUTA DAL SIERO

DI SANGUE DI

PAZIENTI CON

MIASTENIA

PRESENTANO

UN QUADRO CLINICO

DI MISTENIA

GRAVIS

Postura di topolino

miastenico prima e dopo

trattamento con

neostigmina.

Per riprodurre la

sindrome il topolino era

stato immunizzato con

AchR di cui è ricco

l’organo elettrico di

alcuni pesci (Torpedo C).

Dopo 45 giorni gli è stata

praticata una iniezione di

richiamo.

Ab anti-AChR. Ruolo patogenetico

 Anticorpi policlonali, di classe IgG, bivalenti,

reagiscono sulla superficie della membrana post-

sinaptica in modo crociato con gli AChR

 Blocco del legame fra Recettore e mediatore

 Aumento della degradazione, internalizzazione,

riduzione del Numero di AChR

 Lisi della membrana post-sinaptica

complemento-mediata

 Scomparsa delle pieghe, semplificazione della

membrana post-sinaptica

Antibody Mediated Mechanism:

Blockade of Ach

Giunzione

neuromuscolare

normale

Giunzione

neuromuscolare

nella MG in

microscopia

elettronica

Giunzione neuromuscolare

Normale Miastenia

Il recettore colinergico

AChR

nicotinico

AChR glicoproteina transmembrana, a

forma di rosetta, composta da 5

sub-unità, sistemate attorno a un

canale

Conformazione fetale: α (2) β (1) δ

(1) γ (1)

Conformazione adulta: α (2) β (1) δ

(1) ε (1)

La subunità α contiene :

Sito di legame per ACh : 1

molecola ACh si lega alle 2

subunità α, alta affinità, apertura

canale, ingresso Na+

“Main Immunogenic Region”

(MIR) : sito di legame per la

maggior parte degli Ab anti-AChR

Ab anti-AChR. Origine e significato

Fenomeno T linfocitario

► AChR specifico Espressione del recettore

AChR nel timo

Evento iniziale: rottura della

► tolleranza immunologica

verso la MIR (Main

Immunogenic Region)

Nel soggetto MG continua

► sorgente di produzione Ab

anti-AChR, presenti nell’85-

90% delle forme

generalizzate

Ruolo della ghiandola timica

► nella patogenesi della MG

Espressione del Recettore AChR nel timo

Patologia

Timo come luogo della

 immunizzazione verso AChR Timica e MG

Il timo contiene

 cellule che esprimono diversi

 epitopi delle subunità AChR

 cellule “presentanti” l’Ag

 cellule T immunocompetenti

 Iperplasia timica follicolare

 nel 70%

Timoma di origine epiteliale o

 misto nel 15%

 Relazione fra timoma e MG non del

 tutto chiarita

Epitopi dell’AChR sono espressi

 dall’epitelio neoplastico

MG: patogenesi della malattia

Iperplasia timica/timoma nella MG

Nel timo esistono cellule che esprimono il

recettore AChR alla loro superficie (cellule mioidi)

Timo Linfociti T riconoscono il recettore, si attivano,

stimolano linfociti B a produrre anticorpi

antirecettore

Linfociti T Linfociti B

Giunzione anticorpi

antirecettore

MIASTENIA GRAVIS

ipotesi

Cellule mioidi timiche esprimenti Ag

► recettoriali possono indurre formazione di

anticorpi

PATOLOGIA TIMICA SPESSO

► CORRELATA ALLA MG

-10% TIMOMA (30% dei timomi hanno

MG)

-circa 70% IPERPLASIA TIMICA (dei

follicoli linfatici con centri germinativi attivi)

Meccanismo d’azione degli anticorpi antiAChR

Cross-link AchR Attivazione Blocco

Aumento della del recettoriale

degradazione complemento

Ach

Complemento

Meccanismi patogenetici

Meccanismo patogenetico della forma

► classica è rappresentato dalla modulazione

antigenica indotta dagli anticorpi anti AChR.

Modulazione si realizza per mezzo di tre

► meccanismi tra loro indipendenti:

Aumento della quota di AChR

 internalizzato e successivamente

degradato dalla fibrocellula muscolare;

Lisi complemento-mediata della giunzione

 neuromuscolare;

Blocco diretto di AChR.

 EZIOPATOGENESI DELLA

MIASTENIA GRAVIS

Nella quasi totalità dei miastenici si trovano nel siero

1. anticorpi antirecettori dell’acetilcolina

Nelle placche motrici dei muscoli miastenici c’è una

2. diminuzione dell’80% del numero dei recettori

dell’acetilcolina e una perturbazione della loro

distribuzione spaziale

Nel 90% dei miastenici esistono anomalie del timo:

3. timoma (15%) o iperplasia semplice (75%).

Nel timo si trovano cellule dotate di recettori per

l’acetilcolina e cellule staminali che, in coltura, possono

differenziarsi in cellule muscolari.

I linfociti timici sono capaci di produrre anticorpi

antirecettori dell’acetilcolina.

Miastenia Gravis

Alterazione più caratteristica del timo miastenico:

presenza di elevato numero di centri germinativi,

aree ricche di cellule T e B simili a quelle presenti

nei linfonodi

MIASTENIA GRAVIS: PATOGENESI

Riduzione dei recettori

► post-sinaptici

Alterazioni della giunzione

► neuromuscolare (riduzione

ed appiattimento delle

pieghe giunzionali,

allargamento dello spazio

sinaptico)

Dimostrazione di anticorpi

► antirecettore nonché di C

(complemento) nello

spazio sinaptico

Induzione sperimentale

► della malattia

(immunizzazione con

recettore, infusione di IgG

di miastenici)

Possibili azioni degli Ab anti AchR

Alterazioni proprietà cinetiche del canale

► ionico dipendente dall’AchR;

Blocco di legame Ach e il suo recettore

► Danno complemento-mediato

► Accelerata degradazione dei AchR, previa

► internalizzazione nella membrana post-

sinaptica

Ab anti-AchR assenti nei soggetti sani;

► Presenti nell’ 80% di MG generalizzata

► “ “ 70% di MG oculare

► Correlazioni tra titolo Ab e severità di

► malattia

Occasionali riscontri di titoli alti in pazienti

► esenti da sintomatologia ma affetti da

timoma

Nel 10% di MG non si hanno Ab anti Ach,

► seppure è dimostrabile la natura

autoimmune: si parla di MG “siero

negativa”.

Anticorpi anti-AChR nei pazienti affetti da

miastenia grave

Positivi 250/289 (86.5%)

Sensibilità: 86.5%

Specificità: 99.8%

Valore predittivo: 99.2%

Meccanismi Patogenetici

Più recentemente lo studio di pazienti

► apparentemente siero-negativi ha condotto

all’identificazione di diversi anticorpi diretti contro altri

antigeni muscolari.

Gli anticorpi anti-muscolo striato sono eterogenei e

► possono riconoscere:

Miosina,

► Titina,

► Actina,

► a-actinina,

► Filamina,

► Vinculina, Tropomiosina, e

► il Recettore della Rianodina.

Sono tutti localizzati a livello del citoplasma o del

recettore sarcoplasmatico.

Patologie acquisite della giunzione

neuromuscolare AChR

Miastenia

Gravis

VGCC

Lambert-

Eaton

Myastenic

Syndrome

VGKC

NM

Autoanticorpi non anti-AChR

15% dei casi MG generalizzata è “siero-negativa”

 Tirosin-Kinasi

Il 40% presenta Ab anti-Recettore

 Muscolo-Specifica (MuSK)

MUSK essenziale nello sviluppo della placca

 Coinvolto nel “clustering” degli AChR

 MuSK espresso anche a livello della giunzione matura

 MG con timoma :

 evidenza di altri auto-Ab contro specifiche proteine

 del muscolo scheletrico Ab anti-Titina,

anti-Recettore alla Rianodina

 Molecular targets in disorders of

the neuromuscular transmission

McConville J and Vincent A, Curr Opin Pharmacol 2002;2:296-301

MG&AUTOANTICORPI NON ANTI AchR

In alcune forme associate a Timoma, oltre

► Ab antiAchR: anti-proteine del muscolo:

Anti Titina

► Anti Miosina

► Anti Actina

► Anti componenti reticolo sarcoplasmatico

► Anti recettore della Rianodina

► Anti recettori Tirosin Chinasici

► Muscolo-Specifici (MuSK)

RECETTORE PER LA RIANODINA RY-R

RY-R: recettore canale localizzato a

► livello del reticolo sarcoplasmatico:

4 sub-unità di 560 kd

associate a proteina di 12 Kd;

Modulazione della fuoriuscita del

► Ca++ dal reticolo sarcoplasmatico;

Ab-anti RY-R: nel 50% di MG con

► timoma

Ab-anti RY-R: correla con forme

► molto severe di MG

Indicatore di necessità di

► trattamenti più incisivi:

► immunosoppressori,

,..

plasmaferesi

► Anticorpi anti-RyR nei pazienti affetti da

miastenia grave con timoma

Positivi 39/47 (82.9%)

Sensibilità: 82.9%

Specificità: 88.1%

Valore predittivo: 66.1%

Titina:

la proteina più grande nel nostro organismo

Titina

MG con timoma: 95% Ab anti Titina

► MG ad esordio tardivo e atrofia timica: 50%

► MG con iperplasia timica: assenti

► MG con altre malattie autoimmuni: assenti

► MARCATORE SIEROLOGICO PER

► INDIVIDUARE TIMOMA NEI MIASTENICI?

(ALTA SENSIBILITA’, BASSA SPECIFICITA’)

Anticorpi anti-titina nei pazienti affetti da

miastenia gravis con timoma

Positivi 31/47 (65.9%)

Sensibilità: 65.9%

Specificità: 89.9%

Valore predittivo: 64.6%

Neuromuscular junction +

Na

 

acetylcholine a1



40- to 50-nm +

K

The NMJ is a highly specialized, complicated structure and consists of:

• a pre-synaptic motor neuron, the terminal Schwann cell;

• a 40- to 50-nm-wide junctional cleft which contains the basal lamina;

• a post-synaptic muscle fiber, organized in junctional folds opposite to the active

zone, where ACh is released.

Anticorpi antiMuSK in pazienti MG sieronegativi

Complesso tirosina-

kinasi Muscolo

MuSK

Specifico

Assemblaggio

dell’AChR

Interferenza con

AChR

Alterata trasmissione

2001

Hoch et al, Nat Med

Autoanticorpi anti-MUSK

15% dei casi MG generalizzata è “siero-negativa”

 Tirosin-

Il 40% presenta Ab anti-Recettore

 Kinasi Muscolo-specifica (MuSK)

MUSK essenziale nello sviluppo della placca

 Coinvolto nel “clustering” degli AChR

 MuSK espresso anche a livello della

 giunzione matura

Model for AChR clustering

Step 1: pre-assembled,

unclustered AChR-rapsyn

complexes at plasma membrane

Step 2: Agrin, through MuSK,

increases the interaction of rapsyn

and AChRs in the post-synaptic

membrane by increasing the

number of rapsyn-AChR

complexes or by increasing the

amount of rapsyn interacting with

individual AChR

Moransard M et al, J Biol Chem 2003;278:7350-7359

Increased rapsyn-AChR association leads to enhaced cytoskeletal

linkage and to progressive post-synaptic AChR clustering

Autoanticorpi anti MuSK nella

MG: casistica INNCB

Pazienti sieronegativi 98 (23%)

+

Anticorpi anti-MuSK 34 (34.7%)

Hoch et al., 2001 17/24 (70.8%)

Scuderi et al., 2002 40/63 (63.5%)

Yeh et al., 2004 1/26 (3.8%)

Ohta et al., 2004 7/17 (41%)

Shiraishi H, Motomura M, Yoshimura T, Fukudome T, Fukuda T,

Nakao Y, Tsujihata M, Vincent A, Eguchi K. Acetylcholine receptors

loss and post-synaptic damage in MuSK antibody-positive myasthenia

gravis. Ann Neurol 2005; 57: 289-293

MuSK antibodies do not appear to cause substantial

“…

AChR loss, complement deposition or morphological

damage. Effect on MuSK function need to be explored.”

Lauriola L, Ranelletti F, Maggiano N, Guerriero M, Punzi C, Marsili

F, Bartoccioni E, Evoli A. Thymus changes in anti-MuSK-positive and

–negative myasthenia gravis. Neurology 2005; 64: 536-538

…In MuSK positive subjects histologic alterations were

minimal, arguing against an intrathymic disease

pathogenesis.”

Meccanismi Patogenetici

Ruolo degli Ab-anti MuSK, tirosin-kinasi

► post-sinaptica, presente nel 40% dei casi di

miastenia sieronegativa è da confermare;

Due recenti studi documentano l’induzione

► (Shiemot et al,

di MG in ratti immunizzati

2006; Jha et al, 2007) .

Anticorpi antiMuSK in pazienti MG sieronegativi

Complesso tirosina-kinasi

Assemblaggio dell’AChR

Interferenza con AChR

Alterata trasmissione

2001

Hoch et al, Nat Med

RAPSINA

Autoanticorpi contro rapsina in pazienti

affetti da MG

Rapsina

Pazienti testati per Positivi Rapsina Positivi AChR

Iperplasia 12.5% 93.7%

Timo involuto 20% 40%

Timoma 50% 100%

SN 55.6% 0

Giunzione neuromuscolare: antigeni rilevanti +

Na

  acetilcolina

AChR

VGKC a1



MuSK

Mielina Rapsina +

K

Cellula di

Schwann Tubulo T

Sarcolemma Colinesterasi RyR

Sarcoplasma

AChR

AChR VGNC VGCC

Titina Linea M

Stria Z Stria Z

Filamento di Miosina Filamento di Actina

Meccanismi Patogenetici

Il ruolo degli anticorpi non Ab anti

► recettore Ach nella patogenesi della

miastenia è ancora tutto da scoprire,

ma la loro associazione con la neoplasia del

timo è rilevante soprattutto da un punto di

vista clinico.

Tenendo conto di questi dati, la patogenesi della

miastenia potrebbe svolgersi secondo le tappe

seguenti:

Multifattorialità ambiente-gene: studi sul sistema HLA e

a. studi epidemiologici indicano il ruolo di suscettibilità genetica

e fattori a fattori ambientali.

Un agente patogeno ignoto (virus?) colpisce il timo,

b. determinando la differenziazione delle cellule staminali in

cellule muscolari, aventi sulla membrana recettori per

l’acetilcolina.

I linfociti timici producono anticorpi anti-recettori

c. sia a livello focale, sia a livello delle

dell’acetilcolina,

placche motrici dei muscoli , migrando verso le fessure

sinaptiche.

Linfociti e/o anticorpi provocano la distruzione di

d. recettori dell’acetilcolina, con conseguente blocco

post-sinaptico della trasmissione neuromuscolare.

La miastenia è una malattia autoimmune

Patofisiologia e patogenesi

L’evento fondamentale dell’alterata tolleranza al self-AChR resta

► sconosciuto, tuttavia… tre condizioni predisponenti sono oggi

note:

1. trattamento con penicillamina,

► a 

2. trattamento con o interferone

► 3. trapianto di midollo osseo.

► Come in altre malattie autoimmuni, il meccanismo

► disimmune comporta la presentazione dell’antigene

processato (frammenti peptidici di AChR) da parte

delle cellule presentanti l’antigene complesso

d’istocompatibilità (HLA) di classe II-positiva a una

specifica cellula autoreattiva CD4 helper, che a sua

+

volta stimola la produzione da linfociti B e

plasmacellule di anticorpi che riconoscono epitopi

specifici d AChR.

MG Patofisiologia e patogenesi

Ghiandola timica: probabilmente interessata

► nell’autoimmunità per la Miastenia Gravis:

A) contiene cellule epiteliali (cellule mioidi) che esprimono

► AChR;

B) il timo miastenico ospita linfonodi con centri germinativi

► che contengono B cells AChR-specifiche che secernono

Anticorpi anti-AChR;

C) la ghiandola è iperplasica nel 70% dei miastenici ed è

► virata in tumore (TIMOMA) nel 15% dei casi.

Questi dati suggeriscono che un’anomalia

► timica potrebbe risultare dall’erroneo

riconoscimento dei componenti del self-

AChR in realtà riconosciuto come non-self e

triggerare

di conseguenza “ ” la prima

reazione della risposta disimmune.

Patofisiologia e patogenesi

Ancor meno chiara la patogenesi della MG in

► pazienti senza Ab-anti-AChR e senza Ab-

anti-MuSK.

Alcuni sieronegativi con MG oculare

► diventano positivi quando la malattia evolve

in forma generalizzata.

Altri sieronegativi potrebbero invece avere

► una sindrome miastenica congenita

geneticamente determinata.

Genetica

Esiste verosimilmente una suscettibilità a sviluppare la

► MG che dipende dalla presentazione sull’epitopo AChR

di particolari proteine del major HLA, la cui

espressione sulle cellule immuni è geneticamente

determinata.

Infatti più elevata incidenza di determinanti HLA-A1,

► -B8 e –DR3 tra i giovani caucasici malati di MG e

differenti determinanti HLA in altre età e gruppi

razziali. a

Ruolo di geni di subunità dei AChR è stato proposto.

► Altri geni di suscettibilità includono quelli che

► codificano antigene citotossico linfocità-associato,

interleukina-1, antagonista del recettore interleukina-

.

1, TNFa e

Classificazione da Compston 1999, adattata

Esordio Sesso Timo HLA Auto-Ab

precoce > F iperplasia A1, B8, medio titolo

timo DRw3

< 40 Ab -AChR

40-60 F = M timoma no HLA alto titolo

Ab -AChR,

Ab-muscolo

striato

tardivo > M no timoma A3, B7, basso titolo

DRw2 Ab -AChR,

> 40 atrofia alto titolo

Ab -muscolo

striato

< 40 F > M timo Ab anti-

normale MuSK

Miastenia Grave con Timoma

Maschi > Femmine

Associazione con altre malattie autoimmuni 15%

Associazione con neoplasie 10%

Sintomi bulbari frequenti (disfagia, disartria,..)

Buona risposta al trattamento immunosoppressivo

Positività per anticorpi anti-AChR 100%

 anticorpi anti-titina 60%

 anticorpi anti-RyR 80%

Frequente associazione con autoanticorpi verso antigeni

non muscolari

MIASTENIA GRAVIS

DIAGNOSI

Anamnesi

► Esame obiettivo con ricerca del fenomeno

► miastenico

Test al Tensilon (cloruro di edrofonio): 2-4 mg ev

► Test neurofisiologici (stimolazione ripetitiva, esame

► di singola fibra)

Ricerca di anticorpi antirecettore

► TAC/RM mediastino

► La diagnosi di MG

Caratteristiche cliniche; fluttuazione

Risposta al Mestinon (Test al Tensilon)

Studio neurofisiologico

Dosaggio Anticorpi anti-recettore AChR

Dosaggio anticorpi antitina e rianodina (sospetto

timoma)

Studio del mediastino (TAC-RMN)

Risultati negativi non escludono la diagnosi di MG

autoimmune Elettromiografia

ELETTROMIOGRAFIA DI SINGOLA FIBRA

L’uso di un ago speciale per singola fibra

► permette di registrare potenziali d’azione

per singole fibre muscolari. Stimolando

un potenziale d’azione su una cellula

muscolare, viene anche registrato il

potenziale di una fibra vicina della stessa

unità motoria, e questo appare tempo-

correlato con il primo, come coppia,

nell’oscilloscopio (1).

► Il primo potenziale è mantenuto fermo

sullo schermo dell’apparecchio, il

secondo scarica con tempo variabile,

generando un fenomeno chiamato jitter

(agitazione, nervosismo). Lo jitter è

aumentato nella miastenia gravis (2).

► Il blocco del secondo potenziale

interviene quando viene meno la

giunzione neuro-muscolare (3). Frecce

Timo e Miastenia Grave (1)

Microambiente per

Induzione della MG

Espressione di subunità AChR in stretto contatto con:

APC interdigitanti positive HLA-class II

Linfociti +

T CD4 AChR-specifici

Autosostentamento della MG

Presenza di centri germinativi (GC), contenenti linfociti

B AChR-specifici localizzati a livello perivascolare e

producenti anticorpi anti-AChR

Linfociti T AChR-specifici a livello midollare in stretto

contatto con cellule dendritiche follicolari (APC)

MG: imaging del timo

Iperplasia timica Timo involuto

Timoma

Timo e Miastenia Grave (2)

TEC midollari (MEB)

con i corpuscoli di

Hassall (HC) sono

compressi tra aree di

linfociti T (T); la lamina

basale fenestrata (*)

permette l’esposizione

delle TECs ai linfociti T

e B periferici

La co-localizzazione delle cellule mioidi (MC) troponina positive e AChR positive con

un nascente centro germinativo (GC) suggerisce che i GCs sono probabilmente

AChR-specifici Shiono H et al, Ann NY Acad Sci 2003;998:237-256

HE CD20

Timo e MG (3)

Caratterizzazione

istopatologica della

timite

Cellule B (CD20+) Desmin Desmin

infiltrano gli spazi

perivascolari (freccia)

e circondano i

corpuscoli di Hassall, a

loro volta circondati CD20

da cellule mioidi

(desmina positive)

Miastenia Grave: trattamento

1) Migliorare la tramissione neuromuscolare:

anticolinesterasici

2) Inibire il processo autoimmune:

corticosteroidi

immunosoppressori

terapie immunomodulanti: plasmaferesi

immunoglobuline e.v.

immunoassorbimento

3) Modificare la storia naturale della malattia:

timectomia

La terapia

“Goal” del trattamento: induzione e

► mantenimento della remissione

Combinazione di più trattamenti “short-term e

► long-term”

Bilancio costo-beneficio

► Attacco iniziale con un farmaco, quindi lenta

► graduale riduzione

MG: patogenesi della malattia

Iperplasia timica/timoma nella MG

Nel timo esistono cellule che esprimono il recettore AChR

alla loro superficie (cellule mioidi)

Timo Linfociti T riconoscono il recettore, si attivano, stimolano

linfociti B a produrre anticorpi antirecettore

Linfociti T Linfociti B

Giunzione anticorpi

antirecettore

MIASTENIA e TERAPIA

Timectomia

Timo Immunosoppressori:

Azatioprina, ciclofosfamide, ecc.

Cellule T

AChR-specifiche Linfociti B

AChR-specifici

Plasmaferesi,

IVIG

Anticolinesterasici

NMJ Anticorpi

Anti-AChR

Corticosteroidi

Vantaggi

• rapido miglioramento (entro 3-4 settimane)

 netto miglioramento o remissione nel 90% pt

 schema di somministrazione semplice

 riduzione morbilità e mortalità dopo timectomia

 Svantaggi

• effetti collaterali

 esacerbazione dopo inizio terapia

 somministrazione cronica per massimo beneficio

 Ruolo principale

• Come terapia definitiva iniziale

 Come trattamento secondario

MG: Cortisonici

1) Prednisone: 1-1.5 mg/kg/die

2) In dose unica al mattino

3) Attenzione alla dieta da associare

(dieta possibilmente iposodica)

4) Possibile peggioramento iniziale

5) Necessaria ospedalizzazione

6) Possibile associare terapia

immunomodulante

7) Passaggio a giorni alterni, riduzione

progressiva ogni due mesi

Trattamenti immunosoppressori

Prednisone: diversi schemi terapeutici es. 1- 1.5- 2 mg/kg/dì ,

► “tapering” graduale

Azatioprina : 2-3 mg/kg/die

► Ciclosporina A : dose iniziale 5mg/kg

► Ciclofosfamide : boli ev. dose iniziale 500mg/mq

► Micofenolato Mofetil : 1 x 2 g / die x 12 mesi

MG: Immunosoppressori

1) Azatioprina 50 mg 2-3 mg/kg

(controllo emocromo-transaminasi)

2) Ciclosporina <5 mg/kg

(controllo PA-funzionalità renale)

3) Ciclofosfamide 50 mg 2-3 mg/kg

(controllo emocromo-esame urine)

Farmaci immunosoppressori

Vantaggi

• inducono miglioramento notevole e persistente

 Svantaggi

• miglioramento dopo lungo periodo

 gravi effetti collaterali, monitoraggio continuo

 alto costo

 Ruolo principale

• come terapia definitiva iniziale, se esordio tardivo, se

 steroidi controindicati

trattamento secondario, se non risposta a timectomia

 o steroidi

in associazione a steroidi per aumentare la risposta o

 per poter ridurne rapidamente la dose

Terapie immunomodulanti nella MG

Aferesi: - Plasmaferesi

Immunoglobuline: - 400 mg/kg/die per 5 giorni

Indicazioni:

• Forme gravi della malattia

• Insufficienza respiratoria

• Peggioramento da steroidi

• Risposta inadeguata al trattamento farmacologico

• Preparazione alla timectomia

MG: terapie immunomodulanti

1) Plasmaferesi:

2) 2 sedute a giorni alterni, ripetibili

3) Necessità di buoni accessi vascolari

4) Eventuale accesso centrale

5) Miglioramento molto rapido

6) Risoluzione del deficit bulbare nel

70% dei casi


PAGINE

199

PESO

49.66 MB

AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Esame: Neurologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - durata 6 anni)
SSD:
Università: Ferrara - Unife
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Neurologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Ferrara - Unife o del prof Granieri Enrico.

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