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PATOGENESI: MUTAZIONI SOMATICHE

L’iperespressione di Her-2/ neu DETERMINA un fenotipo neoplastico

mediante 2 principali meccanismi:

importante per la morte

1. INDUZIONE RESISTENZA delle cellule tumorali sia in vitro

AL TNFα che in vivo

2 . ATTIVAZIONE

GENICA

PROLIFERAZIONE CELLULA

NEOPLASTICA

PATOGENESI: MUTAZIONI SOMATICHE

ALTERAZIONI DI HER2 NEL CR DELL’OVAIO

l’attivazione costitutiva del recettore Her-2 segue alla sua

dimerizzazione, evento mediato da??????????

PATOGENESI: MUTAZIONI SOMATICHE

ALTERAZIONI DI HER2 NEL CR DELL’OVAIO

Nelle cellule tumorali

l’iperespressione

di Her-2 causa,

per l’eccessivo numero di

molecole presenti,

la DIMERIZZAZIONE

SPONTANEA

del RECETTORE

PATOGENESI: MUTAZIONI SOMATICHE

condizione fondamentale per l’attivazione del recettore è la

fosforilazione dei residui tirosinici in sede C- terminale

nelle cellule tumorali, l’iperespressione di Her-2 aumenta

la fosforilazione della tirosina a livelli superiori a quelli osservati nelle

cellule non neoplastiche

PATOGENESI: MUTAZIONI SOMATICHE

condizione fondamentale per l’attivazione del recettore è la

fosforilazione dei residui tirosinici in sede C- terminale

mutazioni dei residui tirosinici in sede C-terminale

si riscontrano nelle cellule tumorali

PATOGENESI: MUTAZIONI SOMATICHE

1.La fosforilazione dei recettori determina l’attivazione di molecole di

adattamento quali GRB2/SHC

2.Le molecole di adattamento GRB2/SHC legano il recettore attraverso il dominio

SH2

3.SOS (guanine-nucleotide exchange factor) interagisce con GRB2/SHC

mediante il dominio SH3 di GRB2

PATOGENESI: MUTAZIONI SOMATICHE

4.Il complesso è portato verso la faccia citoplasmatica del recettore

5.SOS catalizza la dissociazione di GDP da ras con formazione del

complesso attivato GTP-ras

6.Il complesso GTP-ras attiva raf-1 che fosforila e attiva MEK

7. MEK a sua volta attiva MAP con il risultato di attivazione della

trascrizione genica.

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

PATOGENESI:

PATOGENESI: MUTAZIONI SOMATICHE

anche i geni ras sono mutati nei tumori ovarici con alterazione dei

meccanismi di trascrizione genica

K-ras è frequentemente mutato nei tumori borderline

e le mutazioni sono tipicamente associate al tipo mucinoso

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

PATOGENESI:

PATOGENESI: MUTAZIONI SOMATICHE

ONCOSOPPRESSORI

ALTERAZIONI DI TP53 NEL CR DELL’OVAIO

Gene onco-soppressore localizzato sul cromosoma

TP53 17 (17p13.1) che codifica per una fosfoproteina

nucleare indicata come p53.

RICONOSCIMENTO DEL DANNO

DEL DNA

RIPARAZIONE DEL DANNO

BLOCCO CICLO CELLULARE

INDUZIONE DELL’APOPTOSI

ALTERAZIONI DI TP53 NEL CR DELL’OVAIO

Radiazioni ionizzanti CELLULA

CELLULA Sostanze mutagene CON P53 MUTATO

CON P53 Sostanze cancerogene

NON MUTATO DANNO DNA

DANNO DNA MANCATA ATTIVAZIONE GENI

p53 DIPENDENTI

attivazione p53 che si

lega al DNA MANCATA RIPARAZIONE DNA

trascrizione geni bersaglio CELLULA MUTATA

p21 GADD45 bax aquisizione nuove mutazioni

RIPARAZIONE CELLULA NEOPLASTICA

APOPTOSI

PATOGENESI: MUTAZIONI SOMATICHE

ALTERAZIONI DI TP53 NEL CR DELL’OVAIO

MUTAZIONI DI TP53 SONO L’ALTERAZIONE

- PIU’ FREQUENTE NEL CR OVARICO

- RISCONTRATE MUTAZIONI DI TP53 NEL 50% DEI

CR OVARICI AVANZATI

- ASSENZA DI ALTERAZIONI DI TP53 NELLE

NEOPLASIE OVARICHE BENIGNE

-MUTAZIONI DI TP53 SONO INFREQUENTI NELLE

FORME BORDERLINE

PATOGENESI: MUTAZIONI SOMATICHE

ALTERAZIONI DI TP53 NEL CR DELL’OVAIO

-MUTAZIONI DI TP53 SONO TIPICHE DELLE FORME

MALIGNE E TENDONO AD AUMENTARE

ALL’AUMENTARE DELLO STADIO

-FREQUENZA MUTAZIONI

T.SIEROSI 58%

T.ENDOMETRIOIDI 28%

T.MUCINOSI 16%

T.A CELLULE CHIARE 10%

ANCORA INCERTO IL RUOLO PROGNOSTICO

DELLE MUTAZIONI DI TP53

PATOGENESI: MUTAZIONI SOMATICHE

IPOTESI PROGRESSIONE LESIONI BENIGNE - CARCINOMA

UNA SERIE DI CONSIDERAZIONI HA DETERMINATO LA FORMULAZIONE

DEL MODELLO RELATIVO ALLA POSSIBILE

EVOLUZIONE DELLE LESIONI BENIGNE IN MALIGNE

DELL’EPITELIO OVARICO

PATOGENESI: MUTAZIONI SOMATICHE

IPOTESI PROGRESSIONE LESIONI BENIGNE - CARCINOMA

UNA SERIE DI CONSIDERAZIONI E’ A FAVORE DELLA POSSIBILE

EVOLUZIONE DELLE FORME BENIGNE IN MALIGNE

1.la perdita di eterozigosi in 11p15.5, presente nelle forme istologiche

ad alto grado, è stata identificata anche nelle

lesioni benigne e in quelle borderline

2.mutazioni di TP53 non sono state rilevate nelle lesioni benigne, ma

sono presenti nelle forme borderline adiacenti al CR invasivo e nelle

cisti inclusionali a distanza

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

QUADRO CLINICO

SEGNI E SINTOMI

• ASINTOMATICO

fino alle fasi tardive

KILLER SILENZIOSO

• 75-80% dei casi malattia avanzata alla diagnosi (III-VI stadio)

• 10% dei casi diagnosi allo stadio I DIAGNOSI OCCASIONALE

• 10% dei casi diagnosi di malattia limitata alla pelvi

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

QUADRO CLINICO

SEGNI E SINTOMI all’aumento di volume della massa

sono tardivi e dovuti

ed alla presenza di ascite

aumento di volume dell’addome

- ± dolore e meteorismo

- alterazioni della digestione ( stipsi, diarrea)

- anoressia e calo ponderale

- sanguinamento vaginale anomalo (raro)

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

DIAGNOSI

ESAME CLINICO:

1.PALPAZIONE BIMANUALE RETTO-VAGINALE

la massa deve essere abbastanza grande per essere palpata

NEOPLASIA BENIGNA CHE NEOPLASIA MALIGNA IN

HA RAGGIUNTO GRANDI FASE AVANZATA

DIMENSIONI SENZA DARE

SEGNI E SINTOMI

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

DIAGNOSI

ESAME CLINICO:

2.PALPAZIONE E PERCUSSIONE DELL’ADDOME

evidenziano la distensione addominale,

la presenza di ascite e

la presenza di masse omentali

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

DIAGNOSI ESAME CLINICO:

3.ESAME CLINICO GENERALE

volto a ricercare la presenza di

metastasi linfonodali superficiali,

la presenza di versamento pleurico,

l’edema agli arti inferiori

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

DIAGNOSI

INDAGINI STRUMENTALI

- utile per diagnosi e follow-up

ECOGRAFIA PELVICA - alta sensibilità, ma bassa specificità

- superiore la metodica transvaginale

- metodica color-doppler per identificare la

vascolarizzazione delle neoformazioni

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

DIAGNOSI

INDAGINI STRUMENTALI

ECOGRAFIA PELVICA Caratteristiche ecografiche di malignità :

- tumescenza cistica multiloculata con foci

solidi

- tumescenza uniloculata con vegetazioni

endocistiche

- tumescenza solida con spazi cistici

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

DIAGNOSI

dopo la formulazione

di un’ipotesi diagnostica su

base clinica è fondamentale

la conferma istologica

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

DIAGNOSI

INDAGINI STRUMENTALI - BIOPTICHE

BIOPSIA CON AGO - permette la valutazione istologica

che fornisce diagnosi certa

SOTTILE SOTTO GUIDA

ECOGRAFICA - rischio di spandimento

endoperitoneale di cellule neoplastiche

CITOLOGIA DEL - riservata a casi particolari

LIQUIDO PERITONEALE - importante per diagnosi e follow-up

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

DIAGNOSI

ESAMI DI LABORATORIO

- marcatore principale per neoplasie del colon,

CEA si riscontrano valori > a 5 ng/ml nel 65% delle

pazienti con ADENOCARCINOMA MUCINOSO

-i valori tornano nel range di normalità

da 2 a 12 settimane dopo chirurgia radicale della neoplasia

-una valutazione ogni 3 mesi dei valori del marcatore

è raccomandabile per

valutare l’eventuale ripresa di malattia

- utilizzare solo in caso di ADENOCARCINOMA MUCINOSO

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

DIAGNOSI

ESAMI DI LABORATORIO

valori nell’80% dei CR ovarici non mucinosi

-elevati

CA 125 livelli correlati all’andamento della malattia

- - non utilizzato come esame di screening

- utilizzato come mezzo diagnostico complementare e nel

successivo decorso clinico

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

Incidenza, istogenesi, istopatologia

i tumori epiteliali

derivano

dall’epitelio di

superficie

dell’ovaio

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

ISTOPATOLOGIA

In base al tipo cellulare di origine vengono suddivisi in

SIEROSO ogni istotipo

MUCINOSO si può

presentare in forma

BENIGNA,

ENDOMETRIOIDE BORDERLINE o

MALIGNA

A CELLULE CHIARE

T. DI BRENNER

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

CORRELAZIONI ANATOMO-CLINICHE

CISTOADENOCARCINOMA istotipo più frequente (1/2 dei tumori

SIEROSO epiteliali maligni)

• massa solida o solido-cistica

• aree di emorragia e necrosi

• istotipo più aggressivo dopo il CR

indifferenziato

• frequentemente bilaterale

• elevata tendenza alla disseminazione

peritoneale e retroperitoneale

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

CORRELAZIONI ANATOMO-CLINICHE

CISTOADENOCARCINOMA • 10%tumori ovarici epiteliali maligni

MUCINOSO •neoformazione cistica multilobulata

•grosso diametro

•epitelio simile a quello intestinale

•generalmente unilaterale

•disseminazione peritoneale

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

CORRELAZIONI ANATOMO-CLINICHE

•15%

ADENOCARCINOMA dei tumori epiteliali

ENDOMETRIOIDE •diametro variabile

•frequentemente unilaterale

•invasività locale, scarsa tendenza alla

diffusione peritoneale ma frequente

diffusione retroperitoneale

•aspetto papillare con abbondante secrezione

di muco

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

CORRELAZIONI ANATOMO-CLINICHE

CISTOADENOCARCINOMA

A CELLULE CHIARE • istotipo meno frequente (5%)

• solitamente unilaterale

• tendenza alla diffusione peritoneale,

retroperitoneale e a distanza

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

CORRELAZIONI ANATOMO-CLINICHE

• massa solida di grosse dimensioni

CARCINOMA

INDIFFERENZIATO • estese aree di emorragia e necrosi

• elevata aggressività

• prognosi infausta

• diffusione peritoneale, retroperitoneale

ed ematica

• solitamente stadio avanzato alla diagnosi

TUMORE DI BRENNER rarissimo

• frequentemente unilaterale

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

STORIA NATURALE INTRAPERITONEALE

VIE DI DIFFUSIONE RETROPERITONEALE

EMATICA

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

STORIA NATURALE

DIFFUSIONE INTRAPERITONEALE

via di diffusione principale

Le cellule neoplastiche sfaldate cadono in cavità peritoneale

e si impiantano su

PERITONEO

OMENTO

SUPERFICIE PERITONEALE DEL DIAFRAMMA

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

STORIA NATURALE

DIFFUSIONE RETROPERITONEALE

Vengono interessati

LN LATEROCAVALI

LN INTRAORTICI

LN PERIAORTICI

LN LATEROAORTICI

LN ILIACI ESTERNI E COMUNI

LN PARAORTICI

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

STORIA NATURALE

DIFFUSIONE EMATICA

via di diffusione meno frequente

-metastasi epatiche e polmonari

sono presenti alla diagnosi < 5% dei casi

-metastasi ossee (osteolitiche) e cerebrali

sono eccezionali

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

STADIAZIONE

LA DIAGNOSI DEFINITIVA E LA STADIAZIONE SONO

GENERALMENTE POST-CHIRURGICHE

STADIAZIONE PRECHIRURGICA:

METODICHE DIAGNOSTICHE

-RX TORACE E APPARATO URINARIO

-CLISMA CON DOPPIO CONTRASTO

- LINFOGRAFIA

- TC E RMN ADDOMINO-PELVICA

-CITOLOGIA PERITONEALE

-LAPAROSCOPIA

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

STADIAZIONE

LA DIAGNOSI DEFINITIVA E LA STADIAZIONE SONO

GENERALMENTE POST-CHIRURGICHE

- CITOLOGIA LIIQUIDO PERITONEALE SE PRESENTE

STADIAZIONE - VALUTAZIONE SITUAZIONE OVARICA

CHIRURGICA - ASPORTAZIONE TUMORE

ESPLORAZIONE CAVITA’ PERITONEALE

-

- BIOPSIE RANDOM DEL PERITONEO E DI TUTTE

LE AREE SOSPETTE

- OMNETECTOMIA

- APPENDICECTOMIA

-LINFADENECTOMIA

-OVOSALPINGECTOMIA E ISTERECTOMIA

SE NECESSARIO

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

STADIAZIONE

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

PROGNOSI TIPO ISTOLOGICO

STADIO CLINICO PROGNOSI

MALATTIA RESIDUA

POST-CHIRURGIA GRADO ISTOLOGICO

ETA’

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

PROGNOSI TIPO ISTOLOGICO

STADIO CLINICO PROGNOSI

MALATTIA RESIDUA

POST-CHIRURGIA GRADO ISTOLOGICO

ETA’

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

PROGNOSI Sopravvivenza a 5 anni secondo lo stadio

1.STADIO CLINICO: STADIO SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI

Ia 90%

Ib 85%

Ic 80%

IIa 70%

IIb 64%

IIc 66,5%

IIIa 58,5%

IIIb 40%

IIIc 29%

IV 17%

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

PROGNOSI TIPO ISTOLOGICO

STADIO CLINICO PROGNOSI

MALATTIA RESIDUA

POST-CHIRURGIA GRADO ISTOLOGICO

ETA’

NEOPLASIE EPITELIALI: CARCINOMA

PROGNOSI

2.TIPO ISTOLOGICO

Sopravvivenza a 5 anni secondo il tipo istologico

TIPO ISTOLOGICO I-II STADIO III-IV STADIO GLOBALE

SIEROSO 83% 30% 40%

MUCINOSO 90% 33% 68,5%

ENDOMETRIOIDE 82% 35% 59,5%

CELLULE CHIARE 80% 27% 59%

INDIFFERENZIATO 58% 23% 33%

MISTO 77% 29% 53%


PAGINE

104

PESO

5.13 MB

AUTORE

kalamaj

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2012-2013

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Ginecologia e Ostetricia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Pietropaolo Felice.

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