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Genetica dei tumori

In questa dispensa di Genetica, a cura della dottoressa Elisabetta Trabetti, si parla di genetica dei tumori. La dispensa è strutturata nel modo seguente:
- Cancro: origine genetica?;
- Tumore benigno;
- Tumore maligno - cancro;
- Meccanismi difensivi;
- Categorie di geni;
- Oncogeni;
- Attivazione dei protoncogeni;
- Proteina RAS e cancro;
- Traslocazione... Vedi di più

Esame di Genetica docente Prof. E. Trabetti

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ESTRATTO DOCUMENTO

Cancro: origine genetica?

Il DNA delle cellule tumorali determina il fenotipo:

• linee cellulari normali -> tumorali solo se transfettate

con DNA di cell tumorali e non normali

• topi nudi sviluppano tumori se inoculati con DNA da

cell tumorali

• individui con difetti dei meccanismi sull’integrità

genomica hanno > incidenza di tumori

Mutazione = comune denominatore di tutte le

forme di cancro

Cancro è un disordine genetico che agisce a livello cellulare

(malattia genetica somatica)

Descrizione basi genetiche tumori

THEODOR BOVERI (1862-1915)

Un’altra possibilità è che in ogni cellula normale esista un meccanismo

specifico di inibizione, che consenta il processo di divisione cellulare solo

quando l’inibizione viene superata da uno stimolo specifico. La presenza di

cromosomi specifici che inibiscono la divisione si accorderebbe al meglio

geni oncosoppressori che le cellule tumorali con una

con la mia ipotesi fondamentale………..

crescita illimitata insorgerebbero solo dopo l’eliminazione di questi

“cromosomi inibitori” l’ipotesi di cromosomi che

………. d’altra parte,

promuovano la divisione potrebbe anch’essa soddisfare questo postulato .

………….. la tendenza incontrollata ad una rapida proliferazione delle cellule

dall’acquisizione di un predominio

tumorali maligne sarebbe quindi derivata

oncogèni

permanente da parte dei cromosomi che promuovono la divisione.

Gelerther-Collins-Ginsburg 1999

Tumore benigno

• Crescita abnorme tessuto

• T. benigno circoscritto, simile al tessuto origine

• Localizzato, crescita non-invasiva - No diffusione

altri tessuti

Interferiscono con la funzionalità degli organi vicini

Tumore maligno - cancro

• T. maligno, cell molto diverse dal tessuto origine

• Invasivo e metastatico

• Serie di alterazioni genetiche successive

• Origine clonale (di solito cell. somatica)

Non è una malattia unica

differenze: sito, tessuto, grado di malignità

Proliferazione cellulare

normalmente sotto controllo genetico checkpoint checkpoint

checkpoint

checkpoint

CANCEROGENESI Cell. Tumorali

Tutti checkpoint difettosi

Mutazione somatica

crea una variante che

prolifera più velocemente … altre

mutazioni clone

 = gruppo di cell.

Il clone mutato geneticamente

tende ad espandersi omogeneo

fino ad invadere l’organismo

Meccanismi difensivi

Sofisticati meccanismi collegati tra loro in grado di proteggerci

dai tumori, almeno fino all’età riproduttiva

Le cellule potenzialmente tumorali

Riparate e rimesse Indotte a suicidarsi

sulla buona strada (apoptosi)

Nessuna singola mutazione può eludere questi meccanismi e

trasformare da sola una cellula normale in una maligna

NUOVE SUCCESSIVE MUTAZIONI

Categorie di geni

Le mutazioni tumorali interessano geni che controllano

ciclo cellulare apoptosi

la nascita ( ) o la morte ( ) delle

cellule, o che sorvegliano l’integrità del genoma

sentinella e custode”

ONCOGENI

 GENI ONCOSOPPRESSORI

 (soppressori di tumore, TS)

GENI MUTATORI

 ONCOGENI

Geni la cui azione promuove positivamente la

proliferazione cellulare (proteine = regolatori positivi)

m. (acquisizione di funzione) crea un gene attivo in modo

eccessivo o improprio

Regolatori positivi presenti in eccesso o esageratamente attivi

1 solo allele m. può influenzare il fenotipo cellulare

(meccanismo AD)

Rappresentano versioni mutate di geni coinvolti in

varie e normali funzioni cellulari

Protoncogene oncogène

oncogène oncogene attivato

Anni ‘60 - Virus responsabili di tumori animali

Virus a DNA

• infettano le cellule con modalità litiche

• causano tumori mediante integrazione nel DNA cell ospiti non permissive

• (attivazione trascrizione/replicazione virus proliferazione cellulare)

• geni virus-specifici, no equivalente cellulare

• Ag T del virus SV40 (sarcoma scimmia)

• E6, E7 di Papillomavirus HPV16 (carcinoma cervice uterina donna)

Retrovirus (intatti)

• genoma a RNA

• si replicano mediante intermedio di DNA (trascrittasi inversa)

• virus non uccide la cellula ospite (eccetto HIV)

• raramente trasformano la cellula ospite

gag, pol, env

• genoma tipico: 3 geni,

Retrovirus a trasformazione acuta (difettivi)

• genoma a RNA

• trasformano rapidamente la cellula ospite e con elevata efficienza

• genoma comprende un gene aggiuntivo, l’oncogene

Ciclo vitale di un retrovirus

Classi di retrovirus Isolamento oncogene tumorale

1981: trasferimento seq DNA da

cell neoplastica a normale porta a

trasformazione maligna

DNA di cellule tumorali

geni inducono

trasformazione tumorale Isolata come

unica sequenza

umana

HRAS isolato forte omologia con sequenza in retrovirus oncogeno

UOMO:

Retrovirus oncogeni

•HTLVI

proteine trascrittasi glicoproteine

strutturali inversa involucro

interne Virus oncogeni a DNA

sequenze trasformanti uniche

trasduzione •Adenovirus o. - proteina E1A

•HPV-16 – proteina E7

•SV40 – antigene T

Inibiscono p110 - RB1

Rimuovono il blocco alla

progressione del ciclo cell

Retrovirus trasformanti, specie affette, tumore, oncogene “v-H-ras”

“c-H-ras”

Localizzazione e funzioni

delle proteine codificate dagli oncogeni

c-sis, c-egf

c-erbB (EGF)

erbB-2/neu c-abl, c-ras

c-kit (STEEL)

c-myc, c-erbA (V) Componenti del circuito delle

cicline, chinasi ciclina-dipendenti e

inibitori delle chinasi che governano la

progressione del ciclo cellulare (BCL2,

cyclin D1, MDM2)

Attivazione dei protoncogeni

L’attivazione implica l’acquisizione di una funzione

quantitativa qualitativa

Aumentata produzione - Prodotto modificato a

Prodotto non modificato causa di una m.

- Nuovo prodotto da un

gene chimerico

Effetto dominante, interessano un allele

EVENTI SOMATICI ret

Eccez. m. p.tiformi oncogene (carcinoma familiare della

tiroide, talvolta ereditate)

m. non attivanti in protoncogeni: ereditate se l’effetto non è

kit ret

associato a cancerogenesi (c-onc e piebaldismo, c-onc e

malattia di Hirschsprung)

Meccanismi d’azione di un c-onc

m. puntiformi, delezioni

gene HRAS – tumore colon, polmone,

vescica

gene ERBB2 (HER2), MYCN – tumore

mammella neuroblastomi

Geni BCR-ABL in CML

Gene MYC in linfoma di Burkitt

Proteina RAS e cancro

G>T

Gly12Val

Traslocazione cromosomica e Cromosoma Ph

CML

m. qualitativa in

t(9;22)(q34;q11)

ABL protoncogene

BCR-ABL

Il gene di fusione

sul chr Ph codifica una

tirosino chinasi che non

risponde ai normali

controlli, costitutivamente

attiva

Strachan, Read. Genetica molecolare umana. Zanichelli 2012

Attivazione c-myc per traslocazione cromosomica

Linfoma di Burkitt

80% chr8 e chr 14 (H)

20% chr8 e chr 2 o 22

(L) (L)

c-myc perde il proprio

sistema di regolazione

della trascrizione ed

acquisisce quello dei

geni delle Ig

Molto attivo in cell

progenitrici linfociti B

Abnorme e costitutiva

t(8;14)(q24;q32) espressione di c-myc

t(2;8)

t(8;22) Strachan, Read. Genetica molecolare umana. Zanichelli 2012 t(2;8)

t(8;14)(q24;q32) t(8;22)

Gene chimerico – riarrangiamento cancro specifico

Strachan, Read. Genetica molecolare umana. Zanichelli 2012

Protoncogeni: effetto sul prolungamento della vita cellula

•Vescicole apoptotiche

•Rottura in frammenti Sadava, Hillis, Heller, Berenbaum. Biologia. Zanichelli 2014

•Fagocitate da cell vicine (lisosomi)

Le cellule cancerose possono perdere la capacità di rispondere ai

regolatori positivi dell’apoptosi

abbassamento del tasso morte cellulare

Tasso di crescita tasso di divisione tasso di

= -

popolazione cell cell apoptosi

– –

Riarrangiamento t(14;18)(q32;q21) linfoma di tipo follicolare BCL2 inibitore apoptosi

Categorie di geni

Le mutazioni tumorali interessano geni che controllano

ciclo cellulare apoptosi

la nascita ( ) o la morte ( ) delle

cellule, o che sorvegliano l’integrità del genoma

sentinella e custode”

ONCOGENI

 GENI ONCOSOPPRESSORI

 (soppressori di tumore, TS)

GENI MUTATORI


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Teemo92

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+1 anno fa


DESCRIZIONE DISPENSA

In questa dispensa di Genetica, a cura della dottoressa Elisabetta Trabetti, si parla di genetica dei tumori. La dispensa è strutturata nel modo seguente:
- Cancro: origine genetica?;
- Tumore benigno;
- Tumore maligno - cancro;
- Meccanismi difensivi;
- Categorie di geni;
- Oncogeni;
- Attivazione dei protoncogeni;
- Proteina RAS e cancro;
- Traslocazione cromosomica e Cromosoma Ph;
- Attivazione c-myc per traslocazione cromosomica;
- Protoncogeni: effetto sul prolungamento della vita cellula;
- Categorie di geni;
- Ipotesi dei due stadi di Knudson;
- Meccanismi di perdita allele wt nel retinoblastoma:
- Rari tumori familiari causati da mutazioni di geni TS ;
- Silenziamento dei geni TS;
- Instabilità genetica;
- Evoluzione clonale dei tumori;
- Cancro: fenomeno raro?.


DETTAGLI
Esame: Genetica
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia
SSD:
Università: Verona - Univr
A.A.: 2015-2016

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Teemo92 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Genetica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Verona - Univr o del prof Trabetti Elisabetta.

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