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Genetica dei tumori

In questa dispensa di Genetica, a cura della dottoressa Elisabetta Trabetti, si parla di genetica dei tumori. La dispensa è strutturata nel modo seguente:
- Cancro: origine genetica?;
- Tumore benigno;
- Tumore maligno - cancro;
- Meccanismi difensivi;
- Categorie di geni;
- Oncogeni;
- Attivazione dei protoncogeni;
- Proteina RAS e cancro;
- Traslocazione... Vedi di più

Esame di Genetica docente Prof. E. Trabetti

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Attivazione dei protoncogeni

L’attivazione implica l’acquisizione di una funzione

quantitativa qualitativa

Aumentata produzione - Prodotto modificato a

Prodotto non modificato causa di una m.

- Nuovo prodotto da un

gene chimerico

Effetto dominante, interessano un allele

EVENTI SOMATICI ret

Eccez. m. p.tiformi oncogene (carcinoma familiare della

tiroide, talvolta ereditate)

m. non attivanti in protoncogeni: ereditate se l’effetto non è

kit ret

associato a cancerogenesi (c-onc e piebaldismo, c-onc e

malattia di Hirschsprung)

Meccanismi d’azione di un c-onc

m. puntiformi, delezioni

gene HRAS – tumore colon, polmone,

vescica

gene ERBB2 (HER2), MYCN – tumore

mammella neuroblastomi

Geni BCR-ABL in CML

Gene MYC in linfoma di Burkitt

Proteina RAS e cancro

G>T

Gly12Val

Traslocazione cromosomica e Cromosoma Ph

CML

m. qualitativa in

t(9;22)(q34;q11)

ABL protoncogene

BCR-ABL

Il gene di fusione

sul chr Ph codifica una

tirosino chinasi che non

risponde ai normali

controlli, costitutivamente

attiva

Strachan, Read. Genetica molecolare umana. Zanichelli 2012

Attivazione c-myc per traslocazione cromosomica

Linfoma di Burkitt

80% chr8 e chr 14 (H)

20% chr8 e chr 2 o 22

(L) (L)

c-myc perde il proprio

sistema di regolazione

della trascrizione ed

acquisisce quello dei

geni delle Ig

Molto attivo in cell

progenitrici linfociti B

Abnorme e costitutiva

t(8;14)(q24;q32) espressione di c-myc

t(2;8)

t(8;22) Strachan, Read. Genetica molecolare umana. Zanichelli 2012 t(2;8)

t(8;14)(q24;q32) t(8;22)

Gene chimerico – riarrangiamento cancro specifico

Strachan, Read. Genetica molecolare umana. Zanichelli 2012

Protoncogeni: effetto sul prolungamento della vita cellula

•Vescicole apoptotiche

•Rottura in frammenti Sadava, Hillis, Heller, Berenbaum. Biologia. Zanichelli 2014

•Fagocitate da cell vicine (lisosomi)

Le cellule cancerose possono perdere la capacità di rispondere ai

regolatori positivi dell’apoptosi

abbassamento del tasso morte cellulare

Tasso di crescita tasso di divisione tasso di

= -

popolazione cell cell apoptosi

– –

Riarrangiamento t(14;18)(q32;q21) linfoma di tipo follicolare BCL2 inibitore apoptosi

Categorie di geni

Le mutazioni tumorali interessano geni che controllano

ciclo cellulare apoptosi

la nascita ( ) o la morte ( ) delle

cellule, o che sorvegliano l’integrità del genoma

sentinella e custode”

ONCOGENI

 GENI ONCOSOPPRESSORI

 (soppressori di tumore, TS)

GENI MUTATORI

 GENI ONCOSOPPRESSORI – GENI TS

Geni i cui prodotti inibiscono

la proliferazione cellulare

• Impediscono la progressione del ciclo cellulare

• Guidano le cellule devianti all’apoptosi

Fattori di crescita, trasduttori di segnali, fattori trascrizionali

I geni TS mutati hanno perduto la loro funzione

Proliferazione incontrollata

Entrambi gli alleli devono essere INATTIVI per

determinare il cambiamento fenotipo cellulare

trasformazione neoplastica

m. in entrambe le copie gene TS 

Ipotesi dei due stadi di Knudson

Retinoblastoma (MIM 180200) raro e aggressivo tumore

gene RB1, 13q14;

infantile che colpisce la retina ( )

1/15.000 nati vivi

60% 40%

casi sporadici e unilaterali casi ereditati come

caratteri AD p. incompleta

(bilaterali)

1971 Knudson: 2 m. successive (2 stadi)

Cellula normale cellula tumorale

Forme familiari: 1 m. ereditaria

Strachan, Read. Genetica molecolare umana. Zanichelli 2012

Ipotesi dei

due stadi di

Knudson

Meccanismi di perdita allele wt nel retinoblastoma

Perdita chr Ricombinazione m. p.tiforme

Perdita chr Delezione

mitotica patogena in wt

+ duplicazione allele wt

Strachan, Read. Genetica molecolare umana. Zanichelli 2012

Sia nei casi sporadici che nei familiari:

+

perdita allele marcatore mantenimento marcatore

tessuto tumorale tessuto normale

PERDITA DI ETEROZIGOSITA’

LoH = Loss of Heterozigosity

Meccanismo “delezione”

LoH

Campioni tumorali

Squilibrio allelico

LoH = Loss of Heterozigosity C = DNA

costituzionale

T = DNA da

tessuto tumorale

Meccanismi di perdita allele wt nel retinoblastoma

no LOH

LOH LOH

Strachan, Read. Genetica molecolare umana. Zanichelli 2012

Ruolo di pRB

nell’avanzamento

del ciclo cellulare

RB

p110 Inattivazione del gene RB1

capacità ridotta o assente

di pRB di legare E2F

Tolto un freno naturale,

E2F liberi di attivare i geni

bersaglio

RB

p112 

Cellule con tendenza a

muoversi rapidamente nel

ciclo

+

Altri freni Falliscono

Divisione incessante cellulare

tumore

m. in RB1

Osteosarcomi

Leucemie

Carcinoma polmone

Tumori mammella e vescica

Rari tumori familiari causati da mutazioni di geni TS

MALATTIA n° MIM localizzazione gene TS

mappa

Poliposi adenomatosa 175100 5q21 APC

familiare colon

Carcinoma della mammella 113705 17q21 BRCA1

e ovaio

Carcinoma della mammella 600185 13q12-q13 BRCA2

(esordio precoce)

Retinoblastoma 180200 13q14 RB1

Neurofibromatosi 1 162200 17q12-q22 NF1

Neurofibromatosi 2 101000 22q12.2 NF2

Melanoma familiare 600160 9p21 CDKN2A

Silenziamento dei geni TS

Delezione (

LoH)

 Mutazioni puntiformi

 Metilazione del DNA (modifica epigenetica)

metilazione CpG Perdita espressione gene

isola CpG nel promotore RB1, MLH1, CDKN2A

Modalità di silenziamento di TS

Mutazione Jones PA e Baylin SB 2002

Metilazione

Mut - met

La perdita di 5-Hydroxymethylcytosine è un

marcatore epigenetico del melanoma

Perdita del piccolo

gruppo 5-hmC

Inserimento

enzima TET causa

arresto crescita

Christine Guo Lian et al.

Cell 150, 1135–1146, September 14, 2012


PAGINE

49

PESO

6.73 MB

AUTORE

Teemo92

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE DISPENSA

In questa dispensa di Genetica, a cura della dottoressa Elisabetta Trabetti, si parla di genetica dei tumori. La dispensa è strutturata nel modo seguente:
- Cancro: origine genetica?;
- Tumore benigno;
- Tumore maligno - cancro;
- Meccanismi difensivi;
- Categorie di geni;
- Oncogeni;
- Attivazione dei protoncogeni;
- Proteina RAS e cancro;
- Traslocazione cromosomica e Cromosoma Ph;
- Attivazione c-myc per traslocazione cromosomica;
- Protoncogeni: effetto sul prolungamento della vita cellula;
- Categorie di geni;
- Ipotesi dei due stadi di Knudson;
- Meccanismi di perdita allele wt nel retinoblastoma:
- Rari tumori familiari causati da mutazioni di geni TS ;
- Silenziamento dei geni TS;
- Instabilità genetica;
- Evoluzione clonale dei tumori;
- Cancro: fenomeno raro?.


DETTAGLI
Esame: Genetica
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia
SSD:
Università: Verona - Univr
A.A.: 2015-2016

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Teemo92 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Genetica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Verona - Univr o del prof Trabetti Elisabetta.

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