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Reazioni avverse da farmaci

Meccanismi patogenetici e fattori di

rischio

Fattori di rischio alle reazioni avverse

• Farmaco

- posologia

- via e modalità di somministrazione

- indice terapeutico

- formulazione

• Paziente

- variabilità farmacocinetica e farmacodinamica

a) fattori genetici

b) fattori fisiologici (età, sesso, gravidanza)

c) fattori patologici (affezioni epatiche, renali, ecc.)

d) fattori ambientali (farmaci, alcool, fumo, dieta)

Fattori che influenzano la risposta ai farmaci

Genetici Fisiologici

- enzimi metabolizzanti - età

- trasportatori - sesso

- recettori FARMACOCINETICA Risposta

FARMACODINAMICA

Patologici Ambientali

- malattie epatiche - terapie concomitanti

- malattie renali - dieta

- fumo

- alcool

Reazioni avverse di tipo A

Fattori genetici

Controllo genetico della risposta ai farmaci

Target farmacogenetici

• Geni che codificano per gli enzimi del metabolismo

• Geni che codificano per i trasportatori

• Geni che codificano per i recettori

Controllo genetico del metabolismo dei farmaci

Enzima Frequenza (%) Farmaci Conseguenza

CYP2C9 0.2-1 Warfarina Emorragia

Fenitoina Sintomi cerebellari

CYP2C19 2-3 Diazepam Sedazione eccessiva

CYP2D6 3-10 Triciclici Cardiotossicità

Beta-bloccanti Beta-blocco prolungato

Antiaritmici Aritmie

Diidropirimidina deidrogenasi 0-1 Fluorouracile Neuro- e mielotossicità

Pseudocolinesterasi 0-0.5 Succinilcolina Apnea prolungata

N-acetiltransferasi 40-50 Sulfonamide Lupus farmaco-indotto

Procainamide

Tiopurina metiltransferasi 0-3 Mercaptopurina Mielotossicità

UGT1A1 10-15 Irinotecano Diarrea

Reazioni avverse di tipo A

Fattori fisiopatologici

Cloramfenicolo: tossicità neonatale

Sindrome del bambino grigio

• Sintomatologia

- vomito, respiro rapido e irregolare, colorazione cinerea, ipotermia

• Meccanismi patogenetici

- ridotta coniugazione con acido glucuronico per immaturità

enzimatica nelle prime 3-4 settimane

- ridotta escrezione renale del farmaco non coniugato

Reazioni avverse di tipo A

Fattori ambientali

Le interazioni sono la causa più

frequente di reazioni avverse

• Interazioni farmaco-farmaco

• Interazioni farmaco-cibo

• Interazioni farmaco-erba medicinale (fitofarmaco)

Reazioni avverse di tipo B

- Allergiche o immuno-mediate

- Idiosincrasiche o genetiche

Differenze fra reazioni allergiche ed idiosincrasiche

Reazioni allergiche Reazioni idiosincrasiche

Richiedono sensibilizzazione, cioè un Sono espressione di una caratteristica

primo contatto con il farmaco o con genetica individuale e non richiedono

farmaci strutturalmente simili (sensibilità sensibilizzazione

crociata)

Le manifestazioni allergiche sono Le manifestazioni idiosincrasiche sono

uniformi indipendentemente dalla diverse da farmaco a farmaco

struttura chimica del farmaco E’ presente la relazione dose-effetto

Sono in genere dose-indipendenti

Esempi di reazioni avverse a farmaci su base allergica

Cute Fegato

• •

Orticaria Epatite colestatica

• •

Rush maculopapulare Epatite epatocellulare

• Eritema nodoso Rene

• Eczema • Nefrite interstiziale

• Eruzione lichenoide • Glomerulonefrite

• Vasculite

• Sindrome di Stevens-Johnson Polmone

• Necrolisi epidermica tossica • Polmonite (eosinofila,

alveolare, interstiziale)

Sangue

• Trombocitopenia Sistemiche

• •

Agranulocitosi Anafilassi

• •

Anemia emolitica Vasculiti

• •

Anemia aplastica Malattia da siero

• Lupus eritematoso sistemico

Reazioni immunologiche di tipo I o anafilattiche

Mediata da: Organi principalmente colpiti Caratteristiche

IgE che si legano ai mastociti Tratto gastroenterico La reazione avviene

ed ai basofili e causano (allergia alimentare) rapidamente in soggetti

liberazione di mediatori precedentemente

dell’infiammazione sensibilizzati

Cute

(orticaria e dermatite atopica)

Sistema respiratorio

(rinite ed asma)

Apparato cardiovascolare

(shock anafilattico)

Reazioni immunologiche di tipo II o citotossiche

Mediata da: Principali esempi Caratteristiche

IgM o IgG che attivano Anemia emolitica da: La reazione si sviluppa

direttamente il complemento penicillina lentamente e reverte

e determinano lesioni di metildopa dopo molti mesi dalla

cellule circolanti sospensione del farmaco

Porpora trombotica trombocitopenica da:

chinidina

ticlopidina

clopidogrel

Agranulocitosi:

sulfamidici

clozapina

Lupus eritematoso sistemico

procainamide

idralazina

Reazioni immunologiche di tipo III o da immunocomplessi

Mediata da: Principali esempi Caratteristiche

IgG con formazione di complessi Sindrome di Stevens-Johnson La reazione si sviluppa

antigene anticorpo che fissano il Eritema multiforme lentamente, dura 6-12

complemento. Tali complessi si Artrite giorni e quindi scema

depositano nell’endotelio vascolare Nefrite lentamente dopo che

l’agente responsabile è

dando luogo ad una risposta

infiammatoria (malattia da siero) eliminato

Reazioni immunologiche di tipo IV o cellulo-mediate o ritardate

Mediata da: Principali esempi

Mediata da T-linfociti e macrofagi. Dermatite da contatto:

Le cellule sensibilizzate vengono a Nichel

contatto con l’antigene e si genera una

risposta infiammatoria mediata da

linfochine con infiltrazione di neutrofili

e macrofagi

Reazioni idiosincrasiche

Alterazione genetica Farmaci coinvolti Reazione avversa

Deficit di glucosio-6-fosfato Antimalarici, sulfamidici, Crisi emolitiche

deidrogenasi cloramfenicolo

Deficit di metaemoglobina Prilocaina, lidocaina Cianosi da metaemoglobina

reduttasi Alotano, protossido d’azoto

Alterazioni del canale del Ipertermia maligna

Ca++ nelle fibre muscolari

Deficit di uroporfirinogeno- Barbiturici, sulfamidici, Porfiria acuta

sintetasi contraccettivi orali

Farmacovigilanza

Definizione ed obiettivi

Farmacovigilanza

“insieme di attività mirate allo studio sistematico dei

rischi e dei benefici derivanti dall’uso dei farmaci”

“insieme di attività tendenti a valutare il rischio di effetti

indesiderati potenzialmente associati ad un trattamento

farmacologico”

Obiettivi della farmacovigilanza

• Identificazione delle reazioni avverse precedentemente non

riconosciute e stima della loro incidenza

• Quantificazione delle reazioni avverse gravi, ma note, e di quelle

meno gravi ma sufficientemente fastidiose da limitare l’utilizzo di

un farmaco efficace

• Identificazione dei fattori di rischio delle reazioni avverse

• Stabilire profili comparativi di reazioni avverse tra farmaci della

stessa classe terapeutica

• Identificazione delle interazioni tra farmaci

Farmacovigilanza

Presupposti storici

“tutte le sostanze sono veleni e nessuna

è innocua: la mancanza di effetti tossici,

infatti, dipende sempre dalla dose”

Paracelso (1493-1541)

Intervallo di tempo tra l’introduzione di un farmaco in

commercio e la scoperta di importanti reazioni avverse

Farmaco Anno di Reazione avversa Anno di

introduzione scoperta

Fenacetina 1887 Nefropatia 1953

Aspirina 1899 Emorragia gastrica 1938

Fenitoina 1938 Osteomalacia 1962

Cloramfenicolo 1942 Anemia aplastica 1943

Carbamazepina 1962 Anemia aplastica 1963

Acido valproico 1967 Epatotossicità 1977

Clozapina 1972 Agranulocitosi 1975

Presupposti storici

• Il caso talidomide

• Il caso practololo

Il caso talidomide

• 1953: sintesi della talidomide, un carbammato con proprietà

sedative ed ipnotiche

• 1956-58: commercializzata in Germania Occidentale (Contergan)

e Gran Bretagna (Distaval)

• 1959-61: segnalazione in Germania Occidentale di numerosi casi

di focomelia, attribuiti ad un fattore limitato al territorio tedesco, ad

es. una malattia virale

• 1961: lettera di McBride sul Lancet e ritiro dal commercio

Thalidomide and congenital abnormalities

(McBride WG. Lancet December 16, 1961)

Sir, - Congenital abnormalities are present in approximately 1.5% of

babies. In recent months I have observed that the incidence of multiple

severe abnormalities in babies delivered of women who were given the

drug thalidomide (“Distaval”) during pregnancy, as an antiemetic or as a

sedative, to be almost 20%.

These abnormalities are present in structures developed from

mesenchyme i.e., the bones and musculature of the gut. Body

development seems to be affected in a very striking manner, resulting in

polydactyly, syndactyly, and failure of development of long bones

(abnormality short femora and radii).

Have any of your readers seen similar abnormalities in babies

delivered of women who have taken this drug during pregnancy?

la necessità di test affidabili sugli animali

da esperimento

la necessità di un comportamento

responsabile dell’industria farmaceutica

la necessità di sorvegliare i farmaci dopo

la loro commercializzazione

Il caso practololo

• 1970: entra in commercio

• 1972: primi casi di dermatite

• 1974: cheratocongiuntivite in pazienti che avevano precedentemente

sviluppato dermatite

• 1974: primi casi di peritonite sclerosante

• 1975: definizione della sindrome oculo-muco-cutanea

• 1976: ritiro dal commercio

N.B. Nel corso della sperimentazione clinica pre-marketing era stata registrata, ma giudicata irrilevante,

una maggiore incidenza (20%) di disturbi oculari nel gruppo trattato vs il gruppo controllo (6%)


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DESCRIZIONE DISPENSA

Appunti sulla farmacovigilanza, con nozioni su: le reazioni avverse da farmaci (definizione di reazione grave e inattesa), l’incidenza degli effetti collaterali in relazione al numero di farmaci assunti, i fattori di rischio delle reazioni avverse, l’influenza della farmacodinamica e della farmacocinetica, il controllo genetico del metabolismo dei farmaci.


DETTAGLI
Esame: Farmacologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni)
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher valeriadeltreste di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Spina Edoardo.

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