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Modi d’azione del farmaco

Potenziali HOMO/LUMO

C Lowest Unoccupied Molecular Orbital (LUMO) Energy –

L’energia del più basso orbitale molecolare (LUMO) vuoto è ottenuta da calcoli sugli orbitali

molecolari e rappresenta l’affinità elettronica di una molecola o la sua reattivit à

come elettrofilo.

Highest Occupied Molecular Orbital (HOMO) Energy –

L’energia del più alto orbitale molecolare (HOMO) pieno è ottenuta da calcoli sugli orbitali

molecolari ed è correlata al potenziale di ionizzazione di una molecola e alla sua

reattività come nucleofilo.

Modi d’azione del farmaco

Farmacoforo

Principali forze che

determinano l’interazione

farmaco­sito target (enzima,

recettore, etc..).

Le interazioni di tipo ionico

dipendono dallo stato di

protonazione dei gruppi

coinvolti.

Importanza di pKa e pKb

Modi d’azione del farmaco

Energie d’interazione

Legame covalente ­ (170­460)

kJ/mol

Legame idrogeno ­ (4­30) kJ/mol

Legame ionico ­ 20 kJ/mol

Interazioni idrofobiche ­ 4 kJ/mol

Van der Waals ­ (2­4) kJ/mol

Modi d’azione del farmaco

Il farmacoforo prescinde dalla struttura chimica della molecola.

I punti farmacoforici sono rappresentativi delle interazioni chiave

che si instaurano tra farmaco e recettore.

Accettore di legame Idrogeno

 Un atomo scelto tra azoto, ossigeno o zolfo (non ipervalente)

che presenta un “lone pair” accessibile e una carica netta uguale a zero o negativa.

Legame altamente direzionale ; il donatore coinvolto nell’interazione deve essere

allineato con il doppietto dell’accettore.

Anche atomi di alogeni possono essere considerati accettori di legame idrogeno (F, Cl).

Donatore di legame Idrogeno

 Un atomo di idrogeno legato ad un atomo altamente elettronegativo come ossigeno, zolfo

e azoto (in alcuni casi si sono osservati legami idrogeno che coinvolgono idrogeni legati ad anelli

aromatici). Modi d’azione del farmaco

Modi d’azione del farmaco

Farmacoforo

I punti farmacoforici (definizioni)

Gruppo idrofobico alifatico (Van der Waals)

Un set contiguo di atomi che non sono in prossimità di atomi carichi e/o elettronegativi in una

conformazione che ne garantisce l’accessibilità superficiale (metile, etile, isobutile etc.)

Gli alogeni (Cl, Br) possono essere considerati idrofobici se legati a gruppi alchilici, arilici,

alchenilici. π­π)

Gruppo idrofobico aromatico (stacking, interazioni

Definizione analoga alla precedente con la restrizione che il set di atomi deve far parte di un

nucleo aromatico. Modi d’azione del farmaco

Farmacoforo

I punti farmacoforici (definizioni)

Gruppo carico (+)

Un gruppo con una carica netta positiva in grado di partecipare ad interazioni ioniche (Sali

quaternari, ammonio o solfonio).

Gruppi basici, importanza degli equilibri, pKb.

Gruppo carico (­)

Un gruppo con una carica netta negativa in grado di partecipare ad interazioni ioniche.

Gruppi acidi, importanza degli equilibri, pKa.

Modi d’azione del farmaco

Modello farmacoforico a 4 punti

Pharmacophore hypotesis generated by Catalyst®

Modi d’azione del farmaco

Farmacoforo

Una volta scelto un set di molecole attive ed individuate le possibili “features

comuni”, la ricerca di un farmacoforo consiste nella ricerca delle conformazioni

per ogni singola molecola che consentono il migliore allineamento dei punti

farmacoforici.

Al termine della ricerca si genera un’ipotesi:

le conformazioni che “mappano” l’ipotesi non devono essere troppo lontane dal minimo

energetico.

Un set di molecole inattive deve essere utilizzato per controllare

l’attendibilità dell’ipotesi.

Modi d’azione del farmaco

Farmacoforo

Complessità della ricerca farmacoforica

Uno stesso gruppo può essere ricondotto, in base alle sue proprietà, a più di un punto

farmacoforico (feature).

Cl (idrofobico, accettore di legame idrogeno);

COOH (donatore, accettore di legame idrogeno, gruppo carico negativo);

arile (idrofobico aromatico, idrofobico alifatico);

etc... Modi d’azione del farmaco

Farmacoforo

Vantaggi della ricerca farmacoforica

Gruppi molto diversi possono svolgere un ruolo simile in termini di interazione con il

recettore;

Emergono analogie che altrimenti non risulterebbero evidenti dall’esame della molecola.

BIOISOSTERIA

Modi d’azione del farmaco

La ricerca del farmacoforo

Sequenza logica delle attività

a) studi conformazionali

b) analisi delle features

c) scelta delle features

d) ipotesi di sovrapposizione.

Farmacoforo

Requisiti di base per lo studio farmacoforico:

Tutti gli analoghi condividono lo stesso meccanismo

di azione.

Tutti gli analoghi legano il sito in modo comparabile.

L’affinità di binding correla con le energie di interazione.

L’attività biologica correla con l’affinità di binding.

Farmacoforo

Farmacoforo

Farmacoforo

ACE Inibitori Analisi delle features


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AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di CHIMICA FARMACEUTICA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Cesta Maria Candida.

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