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Modi d’azione del farmaco

Poiché non sono ancora disponibili dati sperimentali sulla

struttura tridimensionale dei recettori della maggior parte dei farmaci di

uso terapeutico, modelli farmacoforici ipotetici sono una risorsa importante

per cercare di comprendere le interazioni farmaco­recettore a livello

molecolare.

1. Analisi conformazionale (determinazione delle conformazioni favorite)

2. Determinazione della disposizione tridimensionale dei gruppi

funzionali (procedura di sovrapposizione)

Identificazione di un modello farmacoforico “preliminare” e sterico

3. Controllo e consolidamento del modello attraverso calcoli di densità

elettronica e definizione dei potenziali elettrostatici molecolari

Modi d’azione del farmaco

Parametri chimico­fisici ed attività biologica

Ricerca di una correlazione matematica (1870, Crum­Brown and Fraser)

Parametri di Solubilit à (lipofilicità):

Solubilità

Coefficiente di ripartizione

Attività superficiale (surfactanti)

Parametri elettronici (empirici) :

pKa

Ionizzazione

Parametri elettronici (non empirici) :

Energia HOMO/LUMO;

Energia di localizzazione elettrofilica e nucleofilica;

Carica netta elettronica, momenti di dipolo, etc.

Modi d’azione del farmaco

Complementarità farmaco­recettore

Si immagina che una classe di farmaci strutturalmente specifici condivida un

sito di azione probabilmente localizzato in una porzione di una

macromolecola (proteina).

Modello “Lock and Key”

Interazione reversibile: Interazione irreversibile:

Formazione di un complesso Modifica irreversibile

altamente specifico farmaco­indotta della

macromolecola

Il Medicinal Chemist studia la “chiave” cercando di estrarre tutte le informazioni sulla “serratura”.

Gli studi relazioni struttura­attività forniscono indirettamente informazioni sulla natura del recettore.

Modi d’azione del farmaco

Modi d’azione del farmaco

Fattori che influenzano un’interazione specifica con un recettore

Stereochimica della molecola

A Configurazione assoluta/preferita

Gli studi conformazionali forniscono informazioni sulla struttura

più stabile (minimi energetici); non c’è una relazione diretta tra configurazione più stabile e

quella responsabile dell’attività biologica. H H

H H

N(CH) + H

3 OCOCH OCOCH

3

O 3

H

+ H

H

N N(CH) +

3

O

Acetilcolina H

H

H OCOCH

3

(CH) N+ H

3

Modi d’azione del farmaco

Studi conformazionali

Conformazione preferita vs

attiva

Utilità degli analoghi rigidi

La ridotta libert à

conformazionale fornisce

informazioni sulla

conformazione attiva

Modi d’azione del farmaco

Formazione di un complesso altamente specifico

Distanze interatomiche

B H H

H H

N(CH) +

La distanza tra atomi/gruppi dipende H

3 OCOCH OCOCH

3

dalla conformazione 3

H H

H N(CH) +

e da questa distanza può dipendere, in 3

parte, l’attività biologica. H

H

H OCOCH

3

(CH) N+ H

3

Modi d’azione del farmaco

Distribuzione elettronica

C (CPK) Modello della Dopamina

“Space­Filling”

Potenziale Molecolare Elettrostatico della Dopamina

Modi d’azione del farmaco

Potenziale Elettrostatico Molecolare

Il potenziale elettrostatico è l’energia potenziale di un

protone (carica puntiforme)

su una particolare posizione

vicina ad una molecola.

Negativo/attrattivo rosso

Positivo/repulsivo blu

Maggiori sono le differenze

rosso/blu, maggiore è la polarità della molecola.

Se la superficie è bianca o di colori chiari, la molecola

è fondamentalmente idrofobica .

Modi d’azione del farmaco

Distribuzione elettronica

C “Colour­Coded Surface“ Modello della Dopamina

Il potenziale elettrostatico correla con il momento di dipolo, l’elettronegatività e le

cariche parziali.

Fornisce un metodo visivo per comprendere la polarità relativa di una molecola.

Modi d’azione del farmaco

Distribuzione elettronica

C Dopamina Potenziali HOMO/LUMO

Modi d’azione del farmaco

Potenziali HOMO/LUMO

C Lowest Unoccupied Molecular Orbital (LUMO) Energy –

L’energia del più basso orbitale molecolare (LUMO) vuoto è ottenuta da calcoli sugli orbitali

molecolari e rappresenta l’affinità elettronica di una molecola o la sua reattivit à

come elettrofilo.

Highest Occupied Molecular Orbital (HOMO) Energy –

L’energia del più alto orbitale molecolare (HOMO) pieno è ottenuta da calcoli sugli orbitali

molecolari ed è correlata al potenziale di ionizzazione di una molecola e alla sua

reattività come nucleofilo.

Modi d’azione del farmaco

Farmacoforo

Principali forze che

determinano l’interazione

farmaco­sito target (enzima,

recettore, etc..).

Le interazioni di tipo ionico

dipendono dallo stato di

protonazione dei gruppi

coinvolti.

Importanza di pKa e pKb

Modi d’azione del farmaco

Energie d’interazione

Legame covalente ­ (170­460)

kJ/mol

Legame idrogeno ­ (4­30) kJ/mol

Legame ionico ­ 20 kJ/mol

Interazioni idrofobiche ­ 4 kJ/mol

Van der Waals ­ (2­4) kJ/mol

Modi d’azione del farmaco

Il farmacoforo prescinde dalla struttura chimica della molecola.

I punti farmacoforici sono rappresentativi delle interazioni chiave

che si instaurano tra farmaco e recettore.

Accettore di legame Idrogeno

 Un atomo scelto tra azoto, ossigeno o zolfo (non ipervalente)

che presenta un “lone pair” accessibile e una carica netta uguale a zero o negativa.

Legame altamente direzionale ; il donatore coinvolto nell’interazione deve essere

allineato con il doppietto dell’accettore.

Anche atomi di alogeni possono essere considerati accettori di legame idrogeno (F, Cl).

Donatore di legame Idrogeno

 Un atomo di idrogeno legato ad un atomo altamente elettronegativo come ossigeno, zolfo

e azoto (in alcuni casi si sono osservati legami idrogeno che coinvolgono idrogeni legati ad anelli

aromatici).


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AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di CHIMICA FARMACEUTICA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Cesta Maria Candida.

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