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CICLO DI UN FARMACO DOPO LA SOMMINISTRAZIONE

DOSE ORALE DOSE I.V.

CIRCOLAZIONE DISTRIBUZIONE

.

TRATTO G.I SISTEMICA PERIFERICA

FEGATO ORGANO BERSAGLIO

CLEARANCE RECETTORE

EFFETTO FARMACOLOGICO

Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche

in funzione delle loro caratteristiche chimico­fisiche

Caratteristiche del farmaco Passaggio attraverso le membrane

biologiche

PROCESSO PASSIVO

Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con diametro ­ Filtrazione attraverso i pori

molecolare inferiore a 4 Å (acqua, urea, alcool)

Elettroliti deboli (la maggior parte dei farmaci) ­ Diffusione semplice della forma indissociata. Il

trasferimento dipende dal pKa della sostanza e dal

gradiente di pH ai due lati della membrana

MECCANISMO DI TRASPORTO

Sostanze idrosolubili non ionizzate con diametro ­ Diffusione facilitata senza dispendio energetico

superiore a 4 Å (glucosio) per mezzo di un trasportatore

Acidi e basi organiche ionizzate ­Trasporto attivo con dispendio energetico

mediante un trasportatore

­ Fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare)

Proteine e, in generale, grosse molecole

LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI E’ ASSORBITA PER

DIFFUSIONE PASSIVA

DELLA FORMA NON­IONIZZATA

COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE

E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, misurata dal coefficiente di ripartizione

che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H O e olio:

2

COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa

= -----------------------------------

RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa

Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente

Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente

Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni,

per esempio:

• per metabolismo del farmaco

• la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH

dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di

eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)

Un importante fattore di cui

tener conto in relazione alla

permeazione delle membrane è

che molti farmaci sono acidi o

basi deboli e, dunque, esistono sia

in forma ionizzata che non ionizzata.

PRINCIPALI VIE DI SOMMINISTRAZIONE ED ELIMINAZIONE

DEL FARMACO

ASSORBIMENTO GASTRICO DI UN SOSTANZA ACIDA

(es.: acido acetilsalicilico pKa = 3,4)

Stomaco: pH = 1,4

Plasma: pH = 7,4

Riassumendo, l’entità dell’assorbimento di un farmaco dipende dal suo pKa,

dalla sua lipofilia e dal pH del mezzo.

Questi 3 parametri sono tra loro correlati nella cosiddetta ipotesi della

ripartizione in funzione del pH

•Il tratto GI, al pari di altre membrane, si comporta come una barriera

lipofila

•Acidi e basi sono assorbiti di preferenza in forma indissociata

•La maggior parte dei farmaci è assorbita per diffusione passiva

•La velocità di assorbimento e la quantità di farmaco assorbita sono

correlate al coefficiente di ripartizione: maggiore è la liposolubilità

maggiore è l’assorbimento

•Acidi deboli e farmaci neutri possono essere assorbiti nello stomaco,

ma non le basi.

FATTORI CRUCIALI PER L’ASSORBIMENTO

DEI FARMACI

Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, stato fisico, carica,

stabilità, solubilità….

Proprietà dell’organismo: morfologia e dimensioni della superficie

assorbente, perfusione dell’area assorbente,

specie, razza, età, stato nutrizionale,

stato di salute………

Caratteristiche dell’esposizione: dose, via di somministrazione, durata

del contatto con la superficie

assorbente….

Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze,

condizioni fisiche (es. temperatura)…..

La velocità di assorbimento varia a seconda della via di

somministrazione utilizzata

La concentrazione plasmatica di un

farmaco nell’unit à di tempo dipende

dalla differenza tra la quantit à

assorbita e la quantit à eliminata

Il picco di concentrazione

plasmatica di un farmaco dipende

dalla velocità di assorbimento: pi ù

lento è l’assorbimento, pi ù basso è il

picco plasmatico

FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO

GASTROINTESTINALE

Legge di azione di massa

 Equazione di Henderson­Hasselbach

 Fase farmaceutica (disintegrazione e dissoluzione)

 Area superficiale di assorbimento

 Velocità del flusso ematico

 Resistenza al pH gastrico, agli enzimi dello stomaco, dell’intestino

 e della flora intestinale

Trasporto specializzato

 Circolo enteroepatico

L’assorbimento di farmaci dall’intestino è una funzione del pKa,

per acidi e basi

VARIABILITA’ FARMACOCINETICA

(ug/ml) Il grafico mostra l’andamento della concentrazione

3 plasmatica di digossina in seguito a somministrazione

digossina allo stesso soggetto di 4 formulazioni commerciali di

digossina prodotta da 3 ditte diverse (B e C sono

formulazioni prodotte dalla stessa ditta)

plasmatica 2 A

concentrazione 1 B

C

D

0 1 2 3 4 5

tempo (ore)

LA DIVERSA BIODISPONIBILITA’ PROVOCA PICCHI PLASMATICI

DIVERSI SIA IN TERMINI QUANTITATIVI CHE TEMPORALI

Riassumendo……..

Farmaci a bassa solubilità lipidica, inclusi acidi e basi forti,

sono generalmente poco assorbiti dall’intestino.

Alcuni farmaci sono assorbiti grazie a sistemi di trasporto

(carrier protein).

L’assorbimento intestinale dipende da molti fattori:

­ motilità gastrointestinale;

­ pH gastrointestinale;

­ dimensione delle particelle;

­ interazioni fisico­chimiche con i contenuti intestinali

(ad es. l’interazione tra Ca e tetracicline).

2+

Riassumendo……..

La biodisponibilità è la frazione di dose ingerita che accede

alla circolazione sistemica.

Può essere bassa per assorbimento incompleto, o perché il

farmaco viene metabolizzato nell’intestino o nel fegato prima di

raggiungere la circolazione sistemica.

La bioequivalenza implica che, se una formulazione di

un farmaco viene sostituita con un’altra, non si dovrà

riscontrare alcun effetto indesiderato e/o imprevisto.

LA BARRIERA EMATOENCEFALICA

L’endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche e funzionali tali da costituire la barriera

ematoencefalica che impedisce l’ingresso nel liquido interstiziale cerebrale di qualunque sostanza

incapace di diffondere liberamente attraverso le membrane

La Barriera Emato­Encefalica Contribuisce all’omeostasi del SCN

I CAPILLARI DEL SNC SONO

SIGILLATI DA GIUNZIONI SERRATE

I gas respiratori ed alcune molecole liposolubili diffondono liberamente.

Le sostanze nutritive vengono trasportate attivamente.

Quelle che potrebbero turbare l’omeostasi del SNC vengono bloccate.

GLI ASTROCITI SVOLGONO UN RUOLO FONDAMENTALE NEL

PROMUOVERE LE GIUNZIONI SERRATE

Nel SNC possono quindi penetrare soltanto:

farmaci con un adeguato coefficiente di distribuzione (direttamente

dipendente dal coefficiente di ripartizione)

farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della

barriera ematoencefalica

Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei e di altre

regioni periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di

filtrazione e secrezione.

Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione

e infezione (meningite).

ASSORBIMENTO POLMONARE

(gas, vapori e liquidi volatili)

L’inalazione è la via di somministrazione per anestetici

 gassosi e sostanze volatili.

Il polmone agisce come sito di somministrazione e di eliminazione

 I farmaci usati per i loro effetti sul polmone sono dati per via

 inalatoria, di solito come aerosol

Glucocorticoidi (beclometasone) e broncodilatatori (salbutamolo)

 raggiungono elevate concentrazioni locali con minimizzazione degli

effetti collaterali.

Cellule epiteliali degli alveoli ed endotelio dei capillari

 sono ampiamente fenestrati

Flusso ematico elevato

 Coefficiente di ripartizione liquido/gas

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

Processo mediante il quale un

farmaco passa da un distretto corporeo all’altro fino a

raggiungere il sito d’azione

DISTRIBUZIONE

Processo di ripartizione in tre fasi liquide:

­ Plasma

­ Fluidi extracellulari

­ Fluidi intracellulari

 Il plasma rappresenta circa il 4.5% del peso corporeo.

I fluidi extracellulari comprendono: fluido interstiziale (16%)

 e linfa (1.2%).

I fluidi intracellulari (30­40%) sono la somma di tutti i contenuti

 fluidi delle cellule.

I fluidi transcellulari (2.5%) comprendono i fluidi cerebrospinale,

 intraoculare, peritoneale, pleurale e sinoviale.

Le molecole di farmaco esistono in forma legata o libera in ciascun

compartimento, ma solo le molecole libere possono muoversi tra

compartimenti

L’equilibrio di distribuzione tra

i compartimenti dipende da:

­ permeabilità tra le barriere

tissutali;

­ legame con i compartimenti;

­ ripartizione dovuta al pH;

­ ripartizione grasso:acqua

Fattori che influenzano la distribuzione

di un farmaco

­ Caratteristiche fisico­chimiche del farmaco

­ Legame della molecola alle proteine plasmatiche

(protein binding)

­ Irrorazione degli organi

­ Affinità specifica dei tessuti


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AUTORE

Atreyu

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+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di CHIMICA FARMACEUTICA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Cesta Maria Candida.

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