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Ossidazioni mediate dal

Citocromo P450

• Metabolizza un gran numero di xenobiotici.

• Varie isoforme sono presenti in vari tessuti, ciascuna con diverse

specificità di substrato.

Possiede il gruppo che permette di legare l’ossigeno (O ).

• “eme” 2

• Richiede NADPH per svolgere l’attività catalitica.

• E’ in grado di metabolizzare anche composti endogeni (ormoni

steroidei, acidi biliari, vitamine, acidi grassi).

Reazioni catalizzate dal

Citocromo P450:

• Ossidrilazione di carboni alifatici o aromatici.

• Epossidazione di doppi legami.

• Ossigenazione di eteroatomi (S­, N­) e N­ossidrilazione.

• Dealchilazione di eteroatomi (Ex. ROR ROH o

SR SH)

• Idrolisi di esteri

• Deidrogenazione

Epossidazione O O

O O H

O

H

Coumarin Coumarin­3,4­epoxide

Ossidrilazione OH

CYP3A4 COOH

COOH

Lauric acid Hydroxylauric acid

Esempi di reazioni di fase 1

N­dealchilazione RNHCH RNH +CHO codeine

2 2 2 theophylline

OH

Idrossilazione

alifatica RCH CH RCHCH cyclosporine

2 2 2 tolbutamide

R

R R

Aromatic

hydroxylation O OH

phenytoin

Fase 2

D. Le reazioni di sono reazioni di coniugazione

(sintetiche).

1. La Glucuronidazione avviene nel reticolo endoplasmatico. Il

glucosio viene usato per formare uridina difosfato acido glucuronico

(UDPGA) che trasferisce un’unità di glucuronide al farmaco in

presenza di una transferasi.

Le reazioni di Fase 2 sono coniugazioni con:

Acido glucuronico

solfato

acetato

amino acidi

glutatione ridotto

Il risultato è l’ottenimento di molecole pi ù solubili in acqua,

inattive e facilmente escrete.

Enzimi coinvolti nelle reazioni

di Fase 2

• Glucuronidazione: uridine 5’­diphosphate

glucuronyltransferase

• Metilazione: catechol O­methyltransferase

histamine N­methyltransferase

thiopurine methyltransferase

• Solfatazione: sulfotransferasi

• Glutatione: glutatione S­transferasi

E. Fattori che influenzano il metabolismo di farmaci.

1. Induzione enzimatica . Alcuni farmaci (barbiturati,

fenitoina, rifampin, warfarina, alcool) e inquinanti (fumo di

sigaretta) aumentano l’attività degli enzimi metabolizzanti, tra

i quali: glucuronyl transferase, il sistema metabolizzante gli

steroidi. Questa induzione velocizza il metabolismo del farmaco.

2. Inibizione enzimatica . Può avvenire per

diminuita sintesi degli enzimi, per aumentata

degradazione, o per competizione di due o più farmaci

per lo stesso sito di binding.

Esempi:

1) la cimetidina inibisce il metabolismo di alcuni farmaci

potenzialmente tossici tra cui fenitoina, warfarina e

teofillina (broncodilatatore).

2) Cirrosi epatica, epatotossici (CCl , toluene).

4

3) Infezioni virali, influenza A o adenovirus, influenzano il

metabolismo della teofillina

3. Polimorfismi genetici . La risposta dei farmaci varia tra

individui. Di solito la variazione segue una distribuzione

gaussiana tuttavia alcune risposte di farmaci possono essere

discontinue. Ad esempio, la N­acetilasi epatica mostra

polimorfismo genetico. Circa il 50% della popolazione in grado di

è

acetilare l’isoniazide (farmaco antitubercolare) rapidamente,

mentre il restante 50% molto più lentamente.

4. Età.

Bambini e anziani hanno un metabolismo dei farmaci epatico

ridotto, così come un ridotto metabolismo renale.

ESCREZIONE DEI FARMACI

il processo per mezzo del quale un

farmaco viene eliminato dall’organismo

ESCREZIONE DEI FARMACI:

COME AVVIENE

L’escrezione può avvenire

•attraverso i reni con l’urina

•attraverso il dotto biliare e l’intestino con le feci.

Meno importanti sono l’eliminazione per via polmonare (anestetici generali

volatili) e quella attraverso la pelle.

Etere etilico e stricnina sono esempi di farmaci rapidamente eliminati

attraverso l’urina senza andare incontro a fenomeni di accumulo o a

trasformazioni metaboliche.

VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI

RENALE

PRINCIPALI EPATICA

POLMONARE

INTESTINALE

CUTANEA

SECONDARIE SALIVARE

LACRIMALE

MAMMARIA

Il Nefrone Tubulo contorto distale

Dotto collettore corticale

Tubulo contorto

prossimale

Capsula glomerulare o di

Bowman

Ansa discendente o di Ansa ascendente o di

Henle (segmento sottile) Henle (segmento sottile e

spesso)

Dotto collettore midollare

Effetti della funzione renale sulla eliminazione urinaria dei

farmaci

Escrezione/metabolismo renale

Composti endogeni

Attivo (vitamine, zuccheri, aminoacidi)

Riassorbimento

(i farmaci diffondono dal

fluido tubulare al plasma Passivo Farmaci

secondo il gradiente di

concentrazione, il grado

di ionizzazione e il MW) Farmaci anionici

(penicillina/probenecid)

Secrezione (meccanismo attivo)

(i farmaci vengono trasportati contro un

gradiente di concentrazionedai capillari al Farmaci coniugati

fluido tubulare. Nei tubuli prossimali renali

ci sono due principali sistemi responsabili

della secrezione di farmaci, uno per anioni organici

(penicilline, glucoronidi, etc..) e uno per i cationi organici

morfina, Sali di ammonio quaternari, etc..)

ELIMINAZIONE PER VIA RENALE

1) I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni

simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende

soprattutto dal volume delle urine

2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni

superiori a quelle presenti nel plasma, quindi la loro escrezione

dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume

delle urine

3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze

polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché

soggetti a meccanismi di secrezione attiva

4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono

escreti in maniera pH dipendente U = Concentrazione del

farmaco nell’urina

CLEARANCE (ml/min) = U x V V = Volume urina in 1 min.

P P = Concentrazione del

farmaco nel plasma

Quantità di plasma che in un minuto viene depurata dalla sostanza

Cl = 0 ­ Viene completamente riassorbito (glucosio)

Cl = flusso plasmatico renale (PAI)

Per filtrazione glomerulare e per secrezione attiva tutto il plasma che

attraversa i capillari, sia glomerulari che tubulari, viene depurato

Cl = volume di plasma ultrafiltrato

Non si lega alle proteine, non subisce riassorbimento né secrezione

Cl < volume di plasma ultrafiltrato ­ Viene in parte riassorbito

Cl > volume di plasma ultrafiltrato ­ Viene in parte secreto

Filtrazione

La di molecole non legate a proteine rappresenta il

modo di escrezione della maggior parte dei farmaci

• I farmaci legati alle proteine non vengono filtrati dal glomerulo.

2. La filtrazione glomerulare permette l’escrezione nelle urine di

farmaci con MW <250 K.

3. Le sostanze idrofile o lipofobiche sono eliminate in maniera più

efficiente dai reni, in quanto non vengono riassorbite dal tubulo del

nefrone dopo la filtrazione.

trasporto attivo

Il di pochi farmaci avviene nel

tubulo prossimale.

1. Generalmente coinvolge la secrezione di acidi e basi forti.

2. Caratteristiche del trasporto attivo:

a. competizione tra substrati per il carrier

b. saturazione del carrier

c. mancanza del legame alle proteine

3. Può avvenire anche il riassorbimento.

4. Solo poche sostanze possono essere sia attivamente secrete

che riassorbite (e.g. acido urico e aspirina).

Blood vessel

• Secrezione tubulare

– Trasporto attivo dal circolo sanguigno verso il tubulo,

dipendente dall’energia a disposizione

– E’ dipendente dalla concentrazione plasmatica del farmaco

– E’ soggetta a competizione per il carrier (es. la secrezione di

penicillina può essere ostacolata dalla somministrazione di

probenecid (analgesico, anti­gotta)

• Riassorbimento

– Processo passivo dal tubulo al circolo dansgugno,

dipendente dalla solubilità lipidica, pKa, pH,

velocità di escrezione delle urine.

– Effetto del pH urinario : in caso di overdose di

phenobarbital (acido debole) le urine vengono

alcalinizzate con sodio bicarbonato;

– All’opposto, ammonio cloruro è usato per acidificare

le urine per aumentare l’escrezione di farmaci basici

escrezione biliare

•L’ avviene nel fegato

•1. Composti polari e ad alto MW, e metaboliti coniugati, sono

attivamente escreti nella bile.

• E’ importante per l’eliminazione di composti ad alto MW

(>500).

fegato

intestino tenue


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AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE DISPENSA

Slides di Chimica Farmaceutica dove sono spiegati i seguenti argomenti:
- Farmacocinetica: Definizione di Xenobiotico; Meccanismi di assorbimento dei farmaci; fattori chimico-fisici e assorbimento. Distribuzione. Deposito nei tessuti. Metabolismo dei farmaci: reazioni di fase I e II, sinergismo e attivazione metabolica. Eliminazione renale e epatica. Definizione dei principali parametri farmacocinetici.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di CHIMICA FARMACEUTICA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Cesta Maria Candida.

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