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fegato

Il il sito primario del metabolismo di farmaci.

è

pass effect” (o pass metabolism”): metabolismo di un

“First “first

farmaco o di altri xenobiotici durante l’assorbimento.

Avviene di solito nel fegato o nel tratto GI dopo somministrazione

orale.

Il fegato una metabolica e spesso inattiva i farmaci

è “macchina”

nel tragitto dal tratto GI alla circolazione sistemica.

Per questo motivo alcuni farmaci (e.g. nitroglicerina) non possono

essere somministrati p.o.

Il metabolismo può modificare un farmaco in vari

modi

1. La polarità generalmente aumenta , aumentando la solubilità in

acqua e dunque l’escrezione del metabolita per via renale.

2. L’attività del farmaco ridotta.

è

Un’eccezione rappresentata dai prodrugs, farmaci inattivi nella

è

forma di somministrazione ma che vengono metabolizzati nella loro

forma attiva.

Altri esempi di bioattivazione:

prontosil/sulfanilamide;

alcool metilico/formaldeide,

salicina/acido salicilico (aspirina)

3. I metaboliti dei farmaci hanno di solito un V (volume

d

apparente di distribuzione) pi basso rispetto al farmaco da

ù

cui derivano dose (mg)

V =

d plasma concentration at equilibrium (mg/ml)

Reazioni di Biotrasformazione:

• Fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi

• .

Reazioni che espongono o introducono un gruppo funzionale

• Fase II: coniugazione

• Formazione di legame covalente tra lo xenobiotico, o uno dei suoi

metaboliti, con un composto endogeno solubile in acqua, e.g.,

glutatione.

Reazioni di Biotrasformazione:

• Fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi

– Piccoli incrementi in termini di idrofilicità.

• Fase II: coniugazione

– Consistenti incrementi in termini di idrofilicità

Enzimi idrolitici di Fase I:

• Carbossilesterasi

– Idrolizzano esteri, ammidi e tioesteri

• Organofosfatasi

– Idrolizzano gli esteri dell’acido fosforico

• Importanti per il metabolismo di insetticidi/pesticidi

1. Procaina – anestetico locale

NH

2 NH

2

esterasi N

+

N HO

C O COOH

O

2. Procainamide – idrolizzata pi ù lentamente

NH

2 NH

2

esterasi N

+

N HN

C NH COOH

O Organofosfatasi

(Es. Paraoxonase)

O

C H O P O C H

2 5 2 5 OH

O O

H O

2 C H O P O C H

+ 2 5 2 5

OH

NO

2

NO

2

Riduzione:

• Riduzione di alcheni, nitro o azo composti che avviene

nell’intestino ad opera di :

– 1. Microflora intestinale

– 2. Citocromo P450

Es. Nitrobenzene

NO NH

2 2

anilina

Azo riduzione: H N NH

H N N N SO NH 2 2

2 2 2 NH

NH 2

2 Prontosil +

H N SO NH

2 2 2

Sulfanilamide

Ossidazioni

• Citocromo P450

• Alcool deidrogenasi

• Perossidasi

1. Alcool deidrogenasi (ADH)

• Ossidazione di alcoli ad aldeidi

• Presente in:

– Fegato

– Reni

– Polmoni

– Mucosa gastrica

Metabolismo dell’alcool etilico

O ALDH

ADH O

R CH OH R C R C

2 H OH

+ +

NAD NAD

NADH NADH

Microsomi

+

NADP CH CHOH

3

NADPH OH

CYP2E1 ALDH

O

ADH O

CH CH OH CH C CH C

3 2 3 3

H OH

+

NAD +

NADH NAD NADH

Cytosol Mitocondri

2. Perossidasi

• Catalizzano reazioni di coossidazione: Reazioni che accoppiano la

riduzione dell’acqua ossigenata o dell’acido arachidonico all’ossidazione di uno

xenobiotico

• Non richiedono NADPH o NADH

• E’ una classe che include molti enzimi differenti situati in molti tessuti.

• Prostaglandin H synthase (cicloossigenasi):

– Reni,piastrine, tratto GI, cervello, polmone, vescica

• Mieloperossidasi

– leucociti

• Lactoperossidasi

– Tessuto mammario

Coossidazione di xenobiotici durante la

conversione dell’acido arachidonico a PGH 2

(1)

Acido PGG PGH

2 2

arachidonico Prostaglandine,

Trombossani

Coossidazione di xenobiotici durante la

conversione dell’acido arachidonico a PGH 2

(2)

Acido PGG PGH

2 2

arachidonico

cicloossigenasi Prostaglandine,

perossidasi Trombossani

Coossidazione di xenobiotici durante la

conversione dell’acido arachidonico a PGH 2

(3) X or 2XH XO or 2X .

Acido PGG PGH

2 2

arachidonico perossidasi Prostaglandine,

Trombossani

Metabolismo del benzene a intermedi

tossici

OH OH

P450

P450 OH

Liver

Bone marrow .

O OH

Protein and myeloperoxidase

DNA binding -

bone marrow

suppression OH OH

Citocromo P450

• E’ l’enzima più importante per le reazioni di Fase I.

• E’ presente in alte concentrazioni nei microsomi epatici.

• E’ comunque presente ad apprezzabili concentrazioni in quasi ogni

tessuto del corpo.

• Svolge un ruolo primario nel determinare la durata d’azione dei

farmaci.

• Gioca un ruolo fondamentale sia nella detossificazione degli

xenobiotici che nella loro attivazione a intermedi tossici o

tumorigenici.

Ossidazioni mediate dal

Citocromo P450

• Metabolizza un gran numero di xenobiotici.

• Varie isoforme sono presenti in vari tessuti, ciascuna con diverse

specificità di substrato.

Possiede il gruppo che permette di legare l’ossigeno (O ).

• “eme” 2

• Richiede NADPH per svolgere l’attività catalitica.

• E’ in grado di metabolizzare anche composti endogeni (ormoni

steroidei, acidi biliari, vitamine, acidi grassi).

Reazioni catalizzate dal

Citocromo P450:

• Ossidrilazione di carboni alifatici o aromatici.

• Epossidazione di doppi legami.

• Ossigenazione di eteroatomi (S­, N­) e N­ossidrilazione.

• Dealchilazione di eteroatomi (Ex. ROR ROH o

SR SH)

• Idrolisi di esteri

• Deidrogenazione

Epossidazione O O

O O H

O

H

Coumarin Coumarin­3,4­epoxide

Ossidrilazione OH

CYP3A4 COOH

COOH

Lauric acid Hydroxylauric acid

Esempi di reazioni di fase 1

N­dealchilazione RNHCH RNH +CHO codeine

2 2 2 theophylline

OH

Idrossilazione

alifatica RCH CH RCHCH cyclosporine

2 2 2 tolbutamide

R

R R

Aromatic

hydroxylation O OH

phenytoin

Fase 2

D. Le reazioni di sono reazioni di coniugazione

(sintetiche).

1. La Glucuronidazione avviene nel reticolo endoplasmatico. Il

glucosio viene usato per formare uridina difosfato acido glucuronico

(UDPGA) che trasferisce un’unità di glucuronide al farmaco in

presenza di una transferasi.


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AUTORE

Atreyu

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+1 anno fa


DESCRIZIONE DISPENSA

Slides di Chimica Farmaceutica dove sono spiegati i seguenti argomenti:
- Farmacocinetica: Definizione di Xenobiotico; Meccanismi di assorbimento dei farmaci; fattori chimico-fisici e assorbimento. Distribuzione. Deposito nei tessuti. Metabolismo dei farmaci: reazioni di fase I e II, sinergismo e attivazione metabolica. Eliminazione renale e epatica. Definizione dei principali parametri farmacocinetici.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di CHIMICA FARMACEUTICA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Cesta Maria Candida.

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