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I gruppi principali del substrato

devono “fittare” con il sito attivo,

cioè devono essere complementari

in modo da avere un corretto

allineamento per il binding

ottimale con l’enzima.

Sito attivo

enzimatico

Come agiscono gli enzimi…

• Gli enzimi accelerano le reazioni abbassando l’energia libera di

attivazione

• Gli enzimi esplicano questa azione legandosi allo “stato di

transizione” della reazione, uno stato intermedio tra la struttura

del substrato e quella del prodotto finale

Lo stato di transizione

• ∆G ∆G

Differenza tra e ‡

• Il cambiamento di energia libera di una reazione (∆G) è

proporzionale al rapporto all’equilibrio tra [S] e [P]

• L’energia libera di attivazione (∆G ) di una reazione è correlata

alla velocità di reazione

E + S ES EP E + P Gli enzimi

abbassano ∆G ‡

senza influenzare

il ∆G della

reazione.

Catalisi: come agiscono gli enzimi

• 4 Meccanismi comuni

• 1) Vicinanza e effetto “Strain”

Il substrato “fitta” il sito catalitico con

un’appropriata orientazione verso i gruppi catalitici

dell’enzima. La conformazione dell’enzima cambia a

dare il complesso E­S.

• 2) Effetto Elettrostatico

Il “binding site” del substrato elimina H O e abbassa la

2

costante dielettrica, rafforzando in questo modo le

interazioni elettrostatiche tra E e S.

Catalisi: come agiscono gli enzimi

Il legame del substrato causa un cambiamento

conformazionale nella proteina

Catalisi: come agiscono gli enzimi

• 3) Catalisi Acido­Base

Le catene laterali dell’enzima agiscono da donatori e da

accettori di legame H. His His +

+ H

..

+

H

N N H H

N N

• 4) Catalisi covalente

Una catena laterale nucleofila forma un legame

covalente instabile con il substrato.

O O

+ +

E

R C NH R R C O CH R NH

E

H

O CH 2 2

1 2 1 2

2

Temperatura e pH

Temperatura e pH

Ogni enzima ha una temperatura

ottimale che è generalmente vicina alla

temperatura fisiologica,

p.e.37 C nell’uomo.

o

Il calore eccessivo pu ò

denaturare una proteina e

distruggere il suo potere

catalitico. Temperatura e pH

Gli enzimi lavorano

meglio a pH fisiologico.

Valori estremi di pH

denaturano la proteina. La

pepsina (stomaco) e la

chimotripsina (intestino pepsina Chimotripsina

tenue) hanno differenti

valori di pH ottimale.

Farmaci come inibitori enzimatici

Condizione (o

Enzima Inibitore azione)

Dihydropteroate synthetase Sulfametossazolo Batteriostatico

Dihydrofolate reductase Metotrexate Cancro

Thymidylate synthase Fluorouracile Cancro

Angiotensin­converting Captopril Ipertensione

enzyme

β­Lactamase Penicilline Battericida

HIV reverse tyranscriptase Zidovudine AIDS

Cyclooxygenase Aspirina Antiinfiammatorio

Xanthine Oxidase Allopurinolo Gotta

Come agiscono i farmaci nell’inibizione enzimatica?

Active Enzyme

Substrate Product

Cellular Function

Come agiscono i farmaci nell’inibizione enzimatica?

Inactive Enzyme

Substrate Bound Enzyme

Inhibitor (Drug)

• Gli enzimi catalizzano la biosintesi di prodotti da substrati.

• Alcuni farmaci legano gli enzimi bloccandone l’attività enzimatica

• La perdita di prodotto dovuta all’inibizione enzimatica media

gli effetti degli inibitori enzimatici.

Farmaci come inibitori enzimatici clinicamente utili

Esempi:

• Inibitori delle Cicloossigenasi come antiinfiammatori,

(aspirina, ibuprofen, ketoprofen)

• Inibitori di HMG-CoA Redutasi per il trattamento della

ipercolesterolemia

(atorvastatin; pravastatin)

• Inibitori dell’ Angiotensin Converting Enzyme (ACE)

per il controllo della pressione arteriosa, dell’infarto e

dell’insufficienza renale cronica

(captopril; ramipril)

Come agiscono i farmaci nell’attivazione enzimatica?

Active Enzyme

Substrate Product

Enzyme Activator

(Drug)

Cellular Function

• Gli enzimi catalizzano la biosintesi di prodotti da substrati

• A

lcuni farmaci si legano all’enzima aumentandone l’attività enzimatica

• L’aumentata biosintesi del prodotto media gli effetti degli attivatori enzimatici

Farmaci come attivatori enzimatici clinicamente utili

Esempi:

• Attivatori della Guanylyl Ciclasi nel trattamento

dell’angina pectoris

(nitroglicerina; isosorbide dinitratoe)

• Riattivatori delle Colinesterasi dopo avvelenamento da

gas nervino o da pesticidi organofosfati

(pralidoxime)


PAGINE

43

PESO

1.72 MB

AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2010-2011

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di CHIMICA FARMACEUTICA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Cesta Maria Candida.

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