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COX-2 Specific Inhibitor

Interaction with COX-2

Polar sulphonamide side chain tightly bind to hydrophilic “side pocket”

COX-2 C-terminal

Specific COX-2 containing

inhibitor - phenyl active sites

group occupies the

hydrophobic

channel but does

not bind hydrophilic

“side pocket”

Arg 513,

Hist 90 - forms

N-terminal Arg 120 hydrogen bonds

with oxygen in

sulphonamide

Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8. side chain

Figura 6 COX - 2

COX - 2 C - terminal e

c ont enente

COXIB

C - terminal e siti attivi

c ont enente

FANS siti attivi

flubiprofene “ ”

tasca

idrofolica

Arg 513,

N

- terminal e Hist 90

Arg 120

N

- terminal e Arg 120

Isoforme 1 e 2 della cicloossigenasi

Omologia: circa il 60%

valori simili per l’acido arachidonico

Vmax e Km:

COX-1 COX-2

Cromosoma 9 Cromosoma 1

Localizzazione

del gene Costitutiva e presente in tutti i tessuti Inducibile (1-3 h) nelle sedi di infiammazione

Regolazione da citochine, fattori di crescrita, endotossine

Può aumentare da 2 a 4 volte Può aumentare da 10 ad 80 volte

Espressione Regola l’omeostasi. Risposte infiammatorie

Funzioni Presente nella maggior parte dei Siti infiammatori: macrofagi, monociti,

Espressione tessuti, in particolare: piastrine, cellule sinoviali, leucociti, fibroblasti

nei tessuti stomaco, rene ed endotelio

Aspirina e FANS tradizionali Aspirina, FANS tradizionali, glucocorticoidi,

Inibizione Celecoxib, Rofecoxib, BF 389, DuP 697, NS-

398, GCP 28256

Bjorkman DJ, Am J Med 1998; 105 (suppl 1B): 8S-12S

Pairet M, Engelhardt G, Fundam Clin Pharmacol 1996; 10: 1-15

Robinson DR, J Rheumatol 1997: 24 (suppl 47): 32-39

Acido Arachidonico

X

X COXIB

(-)

FANS

(-) (-)

COX1 COX2

costitutivamente presente Indotta in seguito a vari stimoli

ENDOPEROSSIDI

CICLICI

PGI 2 T XA

2

Gastroprottettiva Proteasi

Funzione renale

Proprietá antitrombotiche

e prostaglan dine

piastrinica

PGF PGD PGE

2a 2 2

(broncocostrittore; (inibisce (vasodilatatore;

contrazione del l’aggregazione iperalgesico)

miometrio) pistrinica) Infiammazione

Selettività di alcuni FANS sulla ciclo-ossigenasi di

tipo 1 (COX-1) e di tipo 2 (COX-2)

Selettività Farmaco

Altamente selettivi sulla COX-1 SC-560

Principalmente selettivi sulla COX-1 Aspirina

Ketoprofene

Indometacina

Piroxicam

Sulindac

Moderatamente selettivi sulla COX-1 Ibuprofen

Naprossene

Diclofenac

Moderatamente selettivi sulla COX-2 Nimesulide

Nabumetone

Meloxicam

Altamente selettivi sulla COX-2 Celecoxib

Rofecoxib

NS-268

L-745,337

Parametri farmacocinetici

Farmaco Picco per os (h) Emivita (h) Legame proteine %

Lunga durata

Naproxene 2,5 13 99%

Durata intermedia

ketoralac 0,75 6 99

nimesulide 1 5 96

Durata breve 4 (basse dosi)

ASA 1 12-30 (alte dosi) 70

Diclofenac 1-2 4 99,7

Ibuprofene 1 3 99

Ketprofene

Paracetamolo 0,5 2 (basse dosi) 30

4-8 (alte dosi)

Clementi, Farmacologia Generale Clementi,

Farmacologia

Generale

1

Reazioni avverse da FANS

Gastrointestinali

 Dispepsia

 Anemia sanguinamento gastrico

 gastrite erosiva

 Ulcere - perforazioni

Renali e vascolari

Ritenzione idrosalina

Insufficienza renale acuta/cronica

Alterazioni pressorie

 insufficienza cardiaca

Antiaggreganti  sanguinamento

Fattori di rischio per lo sviluppo di ulcera

duodenale in pazienti che assumono FANS

• Età avanzata (> 60 anni)

• Anamnesi positiva per eventi gastrointestinali

• Uso concomitante di anticoagulanti

• Alterazioni a carico di organi maggiori (es. malattie cardiovascolari, grave

artrite reumatoide)

• Uso di elevate dosi di FANS

• Uso concomitante di più FANS (anche aspirina a dosi antiaggreganti)

(Brown & Yeomans 1999; La Corte et al., 1999; Wolfe et al., 1999; Schoenfeld et al., 1999)

2

Reazioni avverse da FANS

Ipersensibilità: orticaria, fotosensibilità rinite,

broncospasmo

Gestazione: ritardo inizio travaglio del parto,

sanguinamento ed emorragia post-partum (soprattutto

ASA)

Età perinatale: ASA può aumentare la mortalità

perinatale

Interazioni

Tossicità da paracetamolo (1)

La lesività epatica del paracetamolo è

dovuta principalmente ad un singolo

metabolita tossico, che si forma per

ossidazione del farmaco.

Tossicità da paracetamolo

Figura 7 NHCOCH

NHCOCH NHCOCH 2

2 2

Paracetamolo

Ossidasi a funzione mista Glucoronide

Solfato (MFO) P-450 dipendente Macromolecole

OH (cellulari nucleofile)

Glutatione Produzione di intermedi tossici

N-acetil-β-benzochinone imina NHCOCH

NHCOCH 2

2 Glutatione Macromolecole

OH cellulari

OH

Acido mercapturico Morte cellulare 27

COX-2 EUR

Tossicità da paracetamolo (2)

A dosi terapeutiche in soggetti sani,

l’ossidazione è una via metabolica

minore ed il glutatione coniuga e

inattiva il metabolita tossico.

Paracetamolo ed overdose

Il paracetamolo in Inghilterra è la più comune causa di

avvelenamento intenzionale (circa 70.000 casi all'anno) e di

insufficienza epatica acuta.

Nel settembre del 1998, a fronte di tale problema, le autorità

sanitarie inglesi hanno limitato il numero di compresse che

si possono acquistare in farmacia (32 per confezione) o al di

fuori delle stesse (16 per confezione).

SINDROME DI REYE (RS)

E’ una encefalopatia non infiammatoria con degenerazione adiposa del

fegato. Presenta un'alta mortalità e, nelle persone che sopravvivono,

possono presentarsi complicazioni neurologiche a lungo termine.

• Insorge in bambini e giovani adulti e si associa ad un precedente

episodio virale con sintomi iniziali di vomito protratto, irritabilità,

confusione, convulsioni.

• Nel Regno Unito una significativa percentuale di casi, inizialmente

identificati come RS, è stata successivamente ri-classificata come altre

malattie (es. disturbi metabolici ereditari).


PAGINE

42

PESO

3.30 MB

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE DISPENSA

Dispense sui farmaci FANS utilizzate durante le lezioni di Farmacologia e Tossicologia, con nozioni su: i fattori coinvolti nella risposta infiammatoria, il ruolo dei linfociti, gli antinfiammatori non stereoidei (a carattere acido e non acido), la struttura chimica ed i parametri farmacocinetici, le controindicazioni dei FANS (effetti gastrointestinali, renali, vascolari ed antiaggreganti).


DETTAGLI
Esame: Farmacologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni)
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher valeriadeltreste di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Arcoraci Vincenzo.

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