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Esotossine: principali caratteristiche

• Sostanze proteiche (PM: 10-900 kDa) sintetizzate in forma solubile

dai batteri, in particolar modo dai Gram+

• Spesso controllate da geni extracromosomici (plasmidi)

• Vengono escrete nel mezzo circostante, ma rilasciate anche in

seguito a lisi cellulare

• Si legano a specifici recettori cellulari (specificità cellulare)

risultando tossiche o letali per le cellule dell’ospite

• Elevata tossicità (anche per ingestione) per gli animali: dose minima

µg µg

-5

letale 1-5 (appena 2x10 per la tossina botulinica)

• La natura proteica le rende altamente antigeniche (immunogene),

stimolando così la formazione di antitossina neutralizzante

• Apirogene

• Convertite (mediante trattamento con formalina, acidi, calore) a

tossoidi o anatossine

Sull’inibizione delle tossine batteriche si basa la risposta immunitaria attiva,

caratteristica dei principali vaccini antibatterici

Le tossine batteriche sono, infatti, il principale bersaglio della sieroprofilassi

Costituenti dei principali vaccini antibatterici (vaccino antitetanico, antidifterico e

antipertosse) sono le anatossine o tossoidi, esotossine alle quali è stato

artificialmente eliminato il potere tossico preservandone le proprietà

antigeniche (immunogene)

Esotossine: classificazione

• Specificità di bersaglio (tropismo cellulare):

– agiscono a livello del sistema nervoso

tossine neurotrope:

centrale o periferico (tossina tetanica e botulinica)

– agiscono sulla mucosa intestinale (tossina

enterotossine:

colerica, enterotossine di E. coli)

– diffusione dei recettori cellulari (tossina

tossine pantrope:

difterica, tossina pertossica, tossina di Shiga)

• Meccanismo di azione:

– (tossine tipo I)

superantigeni

– esotossine che danneggiano le membrane della cellula ospite

(tossine tipo II)

– tossine A-B ed altre tossine che interferiscono con le funzioni

(tossine tipo III)

della cellula ospite

Esotossine di tipo I

Superantigeni

Attivazione linfociti T4:

“Presentazione” dell’antigene

1. Antigeni esogeni (batteri, virus, miceti, protozoi)

vengono fagocitati da antigen-presenting cells (APC:

macrofagi, cellule dendritiche, linfociti B) all’interno

di un fagosoma.

2. Il fagosoma si fonde con il lisosoma.

3. Degradazione proteasica degli antigeni a peptidi.

4. Molecole MHC-II vengono sintetizzate nel reticolo

endoplasmico e trasportate verso il complesso di

Golgi. Legame della catena alle molecole MHC-II

Ii

(per evitare che peptidi per MHC-I si leghino a MHC-

II).

5-6.Il complesso MHC-II / Ii chain viene trasferito nel

complesso di Golgi all’interno di vescicole.

7. Le vescicole si fondono con il fagolisosoma

contenente peptidi. La catena viene rimossa ed i

Ii

peptidi sono liberi di legarsi al MHC-II.

8. Il complesso MHCII-peptide viene trasportato alla

membrana citoplasmatica dove si ancora.

9. Il complesso peptide/MHC-II può essere riconosciuto

da un linfocita T4 mediante T-cell receptor (TCR) e

CD4 aventi forma complementare.

“Presentazione” dell’antigene

I superantigeni sono proteine batteriche ad azione

toxin-like che attivano le cellule T CD4+ legandosi

aspecificamente (senza presenza di Ag specifico) al

T cell receptor (TCR) ed al complesso maggiore di

istocompatibilità di classe II (MHC-II) dei macrofagi.

L’interazione aspecifica APC-linfocita T mediata dal

superantigene si traduce nella attivazione e Legame convenzionale

proliferazione delle cellule T e nell’attivazione dei linfocita T4-antigene

macrofagi con rilascio di elevate dosi di diverse

citochine: dapprima IL-2 (febbre, nausea, vomito,

diarrea) che, a sua volta, stimola la sintesi di altre

citochine (IL-1, IL-8, TNF-α, PAF) coinvolte nella

patogenesi dello shock (danno endoteliale, CID,

insufficienza respiratoria) Superantigene: legame aspecifico

Esempi di alcuni superantigeni

di origine microbica

Toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1), prodotta da alcuni

ceppi di S. aureus che causano la sindrome dello shock tossico

(febbre, rush, shock)

Enterotossine, prodotte da S. aureus; causano tossinfezione

alimentare (nausea, febbre, vomito, diarrea). La tossina stimola il

vago causando vomito incoercibile.

Tossina pirogenica, prodotta da ceppi invasivi di S. pyogenes

superantigeni associati a S. pyogenes potrebbero causare psoriasi

Heat-stable toxins (sta) di ceppi enterotossigenici di E. coli

Antigeni di M. tuberculosis, del virus rabbico e di HIV

possono essere considerati superantigeni

Esotossine di Tipo II

Tossine che agiscono a livello della superficie cellulare

sono enzimi che producono

Le tossine emolitiche (emolisine o citolisine)

pori nella membrana cellulare, digeriscono materiali cellulari, alterano la

composizione della membrana

(due varianti antigeniche: A , B), prodotta da causa il

Tossina esfoliativa S. aureus,

clivaggio delle proteine di matrice extracellulare dello strato granuloso

(sindorme della cute pseudo-ustionata)

dell’epidermide

prodotta da ceppi invasivi di streptococchi β-emolitici di gruppo A

Esotossina B,

(Streptococcus Questa esotossina è una proteasi che degrada il tessuto

pyogenes).

(miosite) (fascite necrotizzante).

muscolare o la guaina di rivestimento del muscolo

Citolisine prodotte da Gram+

• Queste citolisine sono costituite in gran

parte da una sola subunità

• Agiscono formando un poro “a

biscotto” (proteico) nella membrana

cellulare bersaglio + +

• I pori annullano il gradiente Na /K

transmembrana, provocando una lisi

osmotica della cellula

2+

• L’ingresso di Ca extracellulare causa

un’attivazione della cellula bersaglio

• Esempi: listeriolisina (Listeria

pneumolisina

monocytogenes), tossina-a

(Streptococcus pneumoniae),

(S. aureus)

Streptolisina O vs eritrociti di coniglio

Citolisine prodotte da Gram-

• (RTX) family

Repeats-in-ToXin

– emolisina alfa (HlyA)

E coli

– emolisina

P. vulgaris

- leucocidina

Pasteurella haemolytica

• Meccanismo di azione similare a quello delle

citolisine prodotte dai Gram+

E. coli: HlyA • Agiscono formando un poro funzionale

transmembrana, sebbene la struttura

differisca da quella dei pori prodotti da

Gram+

Esotossine prodotte da Clostridium perfringens

Tossine ad effetto necrotizzante ed emolitico che, insieme alla

distensione del tessuto ad opera del gas prodotto dalla

fermentazione dei carboidrati, favoriscono la diffusione della

gangrena gassosa (mionecrosi). Possono essere inoltre

causa di una forma mista diarroico-dissenterica.

tossina alfa (lecitinasi): aumenta la permeabilità dei

capillari e delle cellule muscolari distruggendo la

lecitina presente nella membrana citoplasmatica.

Questo causa edema nella gangrena gassosa.

tossina kappa (collagenasi): causa la degradazione del

tessuto connettivale e muscolare, responsabile delle

lesioni molli della gangrena gassosa.

tossina mu (ialuronidasi): causa la rottura dei legami

intercellulari nel tessuto.

Esotossine prodotte da Clostridium difficile

Colite pseudomembranosa = sindrome dissenterica con crampi,

diarrea acquosa/sanguinolenta, febbre, leucocitosi

La Tossina A è una potente enterotossina che esercita

anche attivitità citolitica, danneggiando le cellule mucosali

intestinali, che in tal modo perdono il controllo del flusso

di H O. Inoltre, esse richiamano e distruggono i

2

neutrofili, causando il rilascio degli enzimi lisosomiali

che potenziano il danno tessutale.

La Tossina B è una potente tossina citolitica.

Esotossine di Tipo III

Tossine “A-B” che interferiscono con le funzioni

della cellula ospite

proteine dimeriche, ossia composte da due parti:

Le tossine A-B sono e

componente A (active) componente B (binding).

Sono prodotte sia dai batteri Gram-positivi che Gram-negativi e secrete

nell’ambiente esterno

Il componente B si lega al recettore superficiale della cellula ospite, così

determinando la specificità di bersaglio della tox.

• La tossina viene, quindi, traslocata attraverso

la membrana: il componente A si separa

• per endocitosi:

da B per migrare nel citoplasma;

• altre tossine A-B prevedono l’ingresso

nella cellula del solo componente A,

generalmente attraverso un poro di

membrana.

• La principale difesa dell’ospite nei confronti

delle tossine è rappresentata dalla produzione di

anticorpi anti-tossina (neutralizzanti). Una volta

legata dall’anticorpo, la tossina non potrà più

legarsi al recettore di superficie cellulare.

Esempi di tossine A-B

• Tossina difterica (Corynebacterium diptheriae)

• Tossina di Shiga (Shigella enteroemorragici

dysenteriae, E. coli

EHEC)

• Tossina colerica (Vibrio cholerae)

• Tossina pertossica (Bordetella pertussis)

• Enterotossine (Clostridium perfringens, Bacillus cereus)

• Tossina carbonchiosa (Bacillus anthracis)

• Tossina tetanica o tetanospasmina (Clostridium tetani)

• Tossina botulinica (Clostridium botulinum)

Esotossine che interferiscono con le funzioni

della cellula ospite

Inibizione della sintesi proteica cellulare:

tossina difterica (Corynebacterium

* dyptheriae)

tossina di (Shigella

* Shiga dysenteriae)

tossine (E. enteroemorragici)

* Shiga-like coli

tossina A (Pseudomonas

* aeruginosa)

Tossina difterica

regione catalitica regione che lega

il recettore

• Prodotta da Corynebacterium

diphteriae per conversione lisogenica

β)

(fago temperato del gene tox,

attivato da carenza di Fe.

• La tossina difterica (62 kDa)

presenta tre regioni distinte:

• B, lega il recettore (COO-)

• T, di traslocazione

• A, catalitica (NH3+) regione di

traslocazione

Meccanismo di azione della tossina difterica

2

1 Legame della tossina al recettore Internalizzazione tox per endocitosi

mediante il sito B; clivaggio da

proteasi La regione catalitica (A) passa nel citosol

4

Dopo acidificazione dell’endosoma,

3 dove provoca ADP-ribosilazione di EF-2,

la regione di traslocazione (T) si inserisce inattivandolo

nella membrana endosomiale

• La morte cellulare è causata 1

da un blocco della sintesi

proteica secondario alla ADP-

ribosilazione di EF-2, fattore

necessario per la traslocazione

dal sito A al sito P della catena 2

nascente.

• Bersaglio della tossina sono 3

le cellule cardiache, nervose

e renali (tossina pantropa)

• La porzione “D" del vaccino

DTP contiene il tossoide

difterico per stimolare la

sintesi di Abs “neutralizzanti”,

ossia diretti verso il 4

componente B della tossina.


PAGINE

44

PESO

1.52 MB

AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni)
SSD:
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di MICROBIOLOGIA E MICROBIOLOGIA GENERALE e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Gabriele D'Annunzio - Unich o del prof Di Bonaventura Giovanni.

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