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Terapia enzimatica sostitutiva nella

malattia di Pompe

problemi

Effetto variabile nelle forme tardive

Scarsa efficacia sulle fibre muscolari tipo II

In modelli animali sono richieste dosi molto alte

(100 mg/kg/infusione) negli stati avanzati di malattia

Stimolazione enzimatica (enzyme enhancement)

mediante chaperones farmacologici

Gli chaperones migliorano il “folding” di

un enzima mutato

Gli chaperones migliorano la

maturazione dell’enzima

Gli chaperones migliorano il traffico

dell’enzima verso la sede corretta

Enzyme enhancement by pharmacological

chaperones

Messenger

RNA

3’ 5’ Endoplasmic reticulum membrane

ribosome

Molecular

lumen protein chaperones

Correct folding Misfolding

and assembly mutant

Wild type protein

protein

Golgi apparatus Degradation

lysosome Both compounds are

OH

CH 2 NH inhibitors of

glycosidases and

OH glycosyltransferases

OH OH NB-DNJ is used as

substrate reducing

Deoxynojirimycin (DNJ) agent in Gaucher

disease

α

IC for -glucosidase

50

CH OH µ

2 0.38 M (DNJ) and

CH

N 3 µ

1.9 M (NB-DNJ)

OH (Andersson et al, 2004)

OH OH

N-butyl deoxynojirimycin (NB-DNJ)

GAA activity in fibroblasts from Pompe patients

Control values

untreated 58.5 + 28.1

protein/hr) + NB-DNJ

4 + DNJ

p<0.001

activity 3

liberated/mg p<0.004 p<0.002

p<0.019

p<0.001

2

GAA p<0.002

4-MU p<0.008

1

(nmoles p<0.010

Patient 1 2 3 4 5 6 7 8

Phenotype INC INC J J J J IC IC

L552P L552P L552P G549R L355P abn splic R375L n.a.

Genotype L552P abn splic A445P abn splic L355P unknown R375L

ENZIMI trombolitici

• L’utilizzo degli enzimi nella terapia dell’infarto miocardico acuto ha

avuto una svolta determinante con l’impiego dei farmaci a base di

enzimi fibrinolitici che hanno drasticamente ridotto la mortalità e gli

la streptochinasi (SK), la urochinasi

esiti post-infartuali:

(UK), l'attivatore del plasminogeno (t-PA)

• Gli enzimi utilizzati in queste terapie sono: ad esempio le

STREPTOCHINASI associate ad Eparina e Acido acetil-salicilico.

Su oltre 11000 pazienti nel 1986, la somministrazione endovenosa

di streptochinasi comportava una significativa riduzione della

mortalità nei pazienti trattati entro 6 ore dalla comparsa dei sintomi,

l’utilizzo di un trombolitico nell’IMA è diventato routinario. I farmaci

meglio studiati sono rappresentati dalla streptochinasi(SK), Il

meccanismo con cui tutti questi farmaci agiscono è quello di indurre

la lisi del trombo presente nei rami della coronaria occlusi e quindi

riperfondere la zona di miocardio lesa.

• Streptokinase è un metallo-enzima extracellulare che viene prodotto dallo

stafilococco beta-emolitico ed è usato per dissolvere i coaguli ed in alcuni

casi nell’infarto del miocardio oppure nell’embolia

• Appartiene alla categoria dei farmaci fibrinolitici. Produce plasmina dal

plasminogeno

• La plasmina è prodotta per rompere la fibrina.

• Può provocare reazioni allergiche, perciò viene impiegato assieme a

cortisonici o antistaminici .

• Viene utilizzato in caso di trombosi venosa profonda o di embolia

polmonare; dopo l’infarto viene somministrato per migliorare la

circolazione sanguigna.

Urochinasi

• L' attivatore dell'u-plasminogeno (o urochinasi), è una serin

proteasi appartenente alla classe delle idrolasi. Catalizza il taglio

specifico del legame arginina-valina del plasminogeno per formare

plasmina. L'urochinasi fu originariamente isolata dall'urina umana,

ma è presente anche nel plasma sanguigno e nella matrice

extracellulare.

• Urokinase is a 411 residue protein, consisting of three domains: the

serine protease domain, the kringle domain and the growth factor

domain

• Urokinase is synthesized as a zymogen form (prourokinase or

single chain urokinase), and is activated by proteolytic cleavage

between L158 and I159. The two resulting chains are kept together

by a disulfide bond.

• Reaction catalyzed by u-Plasminogen activator (3.4.21.73)

Specific cleavage of Arg-Val bond in plasminogen to form plasmin

L’urochinasi

• Le nuove conoscenze riguardo la struttura

delle proteine ha stimolato la crescita del

“modeling” molecolare inteso, nella ricerca

farmacologica, alla sintesi di molecole

inibitrici specifiche dell’attività enzimatica.

• L’utilizzo, infatti, di molecole a bassa

specificità può comportare effetti collaterali

severi che impediscono l’uso routinario di

questi farmaci.

• L’uso ad esempio del metotrexato ha comportato una

svolta nell’ambito dei trattamenti anti-neoplastici. Il

metotrexate è un’inibitore della sintesi del DNA.

• Il metotrexate è aminopterina un analogo dell’acido

folico che viene usato come antineoplastico e

immunosoppressore. L’aminopterina agisce come

inibitore di una attività enzimatica, un inibitore

competitivo. Si lega al sito attivo della deidrofolato

reduttasi bloccando la sintesi del tetraidrofolato.

Questo infine dà una deplezione dei nucleotidi

precursori di DNA e RNA.

La sintesi del DNA ex-novo


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AUTORE

Atreyu

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+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2010-2011

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Biochimica - Enzimologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Pitari Giusi.

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