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Il diabete mellito di tipo 1

Fattori di rischio:

Aplotipo HLA (tipo II, in particolare DR3/4)

Familiarità: 5-15 %

Possibile associazione con altre malattie auto-immuni (ipotiroidismo,

morbo celiaco…)

Possibili fattori scatenanti (infezioni virali, agenti tossici…)

Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria

(linfociti T) delle isole di Langerhans pancreatiche, seguita da

progressiva distruzione delle cellule ß-pancreatiche e profonda

carenza di produzione insulinica

I markers biologici del diabete di tipo 1

L’auto-immunità nel diabete di tipo 1 induce la

anticorpi specifici, che precedono

produzione di

l’insorgenza della malattia (valore predittivo) e ne

confermano la patogenesi

Trattasi essenzialmente di

Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA)

Anticorpi anti-insulina (IAA)

Altri (anti-GAD, anti-proinsulina, …)

Fisiopatologia del diabete di tipo 1

La carenza insulinica determina l’incapacità delle

cellule (in particolare adipose e muscolari) ad

utilizzare il glucosio, con conseguenze immediate:

Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia marcata

1. superamento della soglia renale di riassorbimento

glicosuria poliuria polidipsia

Utilizzo di fonti alternative di energia

2.

Riserve lipidiche perdità di massa grassa

dimagrimento

Riserve proteiche perdità di massa magra

(muscolare)

Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza

insulinica e iperproduzione di glucagone

Presentazione clinica del diabete di tipo 1

Rappresenta < 10 % dei casi di diabete

Una patologia dell’età evolutiva essenzialmente bambini e

adolescenti, più raramente adulti giovani (90 % < 20 anni)

Tipicamente magri

Con l’aumento dell’obesità infantile fino a 20-25 % dei nuovi casi

sono obesi

Esordio tipicamente subacuto/acuto

Subacuto: poliuria, polidipsia, dimagrimento

Acuto: cheto-acidosi

Altre manifestazioni: polifagia, astenia, disturbi visivi, prurito,

La cheto-acidosi diabetica

Se la situazione precedente continua ad evolvere

perché non diagnosticata in tempo si verificano:

Disidratazione severa per poliuria

1. ipotensione, tachicardia, torpore..

Produzione massiccia di corpi chetonici

2. acidosi metabolica (cheto-acidosi) con iperventilazione

secondaria e turbe digestive (vomito..) che peggiorano la

disidratazione

La cheto-acidosi è una complicanza

fatale del diabete di tipo 1

spontaneamente

Quadro clinico

della cheto-acidosi diabetica

La cheto-acidosi diabetica non è brutale

Insorgenza + rapidamente progressiva di sintomi

ingravescenti:

Sintomi generali: poliurodipsia, astenia, dimagrimento,

disidratazione

Sintomi digestivi: dolori addominali frequenti, nausea,

vomito..

Sintomi neurologici: sonnolenza, confusione, coma

Il miglioramento della prognosi passa per una

diagnosi precoce

Quadro metabolico

della cheto-acidosi diabetica

Iperglicemia severa (da 3 a 6-7 volte la norma) con

aumento degli acidi grassi liberi, ipertrigliceridemia e

iperosmolarità plasmatica

Acidosi metabolica con diminuzione del pH e dei

bicarbonati

Diminuzione della pCO2 per iperventilazione di

compenso

Glicosuria e chetonuria abbondanti

Condizioni d’insorgenza

della cheto-acidosi diabetica

Cheto-acidosi inaugurale

Spesso la 1°manifestazione della malattia

Classicamente tipica del diabete di tipo 1

Fattori precipitanti

Nel diabetico già trattato errori nella somministrazione

di insulina o interruzione dell’insulinoterapia

Infezioni (> 25 % dei casi)

Malattie acute intercorrenti

Storia naturale del diabete di tipo 1

Devendra D et al. BMJ 328:752,2004

Fisiopatologia del diabete di tipo 2

Caratterizzato da due elementi essenziali:

Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da parte

delle cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione

insulinica; il difetto può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale

o post-recettoriale.

Difetto della beta-cellula: anche se inizialmente relativo (la

secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso

che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di

insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica

Fisiopatologia del diabete di tipo 2

QUINDI

Iniziale insulino-resistenza e successiva alterazione della

β.

funzione delle cellule β

Iniziale difetto delle cellule e successiva resistenza

all’insulina

periferica resistenza periferica all’insulina ed

Contemporanea

β.

alterazione della funzione delle cellule

• Generalmente entrambe le alterazioni sono presenti al

momento della manifestazione clinica della malattia

• Caratterizzato da un disordine della azione insulinica

(insulinoresistenza) e della secrezione insulinica, ciascuna

delle quali può essere la forma predominante.

Insulino Insulino Insulino

Insulino secrezione resistenza secrezione Insulino

resistenza resistenza Insulino

secrezione

Storia naturale (anni)

From WHO. WHO report WHO/NCD/99.2, 1999.

Diabete mellito - tipo 2

Diabete mellito - tipo 2

CAUSE DELLA RESISTENZA PERIFERICA:

1) MUTAZIONE DEL RECETTORE: che porta incapacità a legare

l’ormone o alterazione della trasduzione del segnale

2) INIBITORI DI CHINASI: presenza nelle cellule target di inibitori

di chinasi sui recettori dell’insulina (PC1 e pp63)

3) MUTAZIONE A CARICO DI IRS1: (proteina di ancoraggio con SH2)

Principale substrato della tirosina chinasi del recettore dell’insulina

4) ALTERAZIONE DEI LIVELLI DI RAD: che potrebbe bloccare GLUT4

che è il trasportatore del glucosio sensibile all’insulina

5) ECCESSO IN CIRCOLO DI TNF: che riduce l’attività chinasica del

recettore per l’insulina

PATOGENESI DEL DIABETE

TIPO 2

Fattori ambientali )

(stile di vita occidentale

Insulino resistenza iperinsulinemia

Fattori genetici compensata

Normalità o IGT Fattori ambientali:

Ridotta funzionalità

Fattori genetici glucotossicità

β

della -cellula altri

DM tipo 2

↓ secrezione insulinica

↓ utilizzazione del glucosio

↑ Produzione epatica del glucosio

DIABETE TIPO 2: STORIA NATURALE

Sensibilità insulinica Secrezione insulinica

DM tipo 2

30 % 50 %

50 % 70-100 %

IGT

Alterato metabolismo

70 % 150 %

del glucosio

100 % Normale tolleranza al glucosio 100 %

From LG Groop. Diabetes Obes Metab 1999; 1(suppl 1):S1-S7.

Storia naturale del diabete di tipo 2

La lunga fase pre-

clinica è

responsabile di

una

sottovalutazione

della malattia

e di una diagnosi

spesso tardiva

PRINCIPALI CARATTERISTICHE CLINICHE

Tipo 1 Tipo 2

o Normale o

Insulina Lento

Brusco

Esordio Assente

Presente

Sintomatologia Assente

Presente

Chetosi Sovrappeso

Ridotto

Peso > 35 a.

< 35 a.

Età all’insorgenza Importante

Modesta

Familiarità Assente

Presente

Autoimmunità Dieta, Ipo-orali

Insulina

Terapia

FATTORI DI RISCHIO PER IL DIABETE

FATTORI NON MODIFICABILI

• Età

• Etnia

• Familiarità diabetica

• Suscettibilità genetica

• Donne con storia di nati macrosomici

• Diagnosi precedente di diabete gestazionale

FATTORI MODIFICABILI

• Obesità (> 20% del peso corporeo ideale)

• Sedentarietà

• Iperinsulinismo

• Alterata tolleranza al glucosio (IGT)

• Ipertensione

• Dislipidemia (HDL Col < 35 mg/dl e Trigl > 250 mg/dl)

Fattori di rischio per il diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di diabete)

Tipicamente caratteristico dell’ età matura (> 40 anni), interessa

pazienti sempre più giovani

Fattori di rischio

Familiarità ++ (ereditarietà multigenica)

Età

Obesità

Stile di vita: alimentazione e sedentarietà

Patologie associate (frequenti)

Dislipidemia, sindrome metabolica

Obesità e diabete 2

L’obesità viene definita da un “body mass index” = BMI > 30 kg/m ;

interessa circa 20 % della popolazione mondiale (stima del 2003)

L’obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista

metabolico, perché resistente all’effetto anti-lipolitico dell’insulina

aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA) insulino-

resistenza a livello di muscolo e fegato.

Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero

organo endocrino le cellule adipose producono varie molecole

capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-α,

resistina, interleuchina-6

Ciò spiega come l’obesità rappresenta un fattore di rischio per il

diabete di tipo 2 e perché la riduzione ponderale migliora la glicemia

dell’obeso.

Ipoglicemia e diabete

Complicanza brutale del diabete trattato (con insulina o

alcuni farmaci antidiabetici orale)

Definita da glicemia plasmatica < 70 mg/dl

2 condizioni d’insorgenza:

Aumento inadeguato della concentrazione di insulina plasmatica

(errore di somministrazione)

Apporto glicidico insufficiente dopo somministrazione di insulina o

farmaci antidiabetici, o inadeguato al fabbisogno dell’organismo

(es: attività fisica)

Fisiopatologia dell’ipoglicemia

L’ipoglicemia provoca:

Una neuroglicopenia = diminuzione della concentrazione di glucosio

a livello del sistema nervoso

Alterazione delle funzioni cognitive, ansia, agitazione

Nelle forme gravi confusione, convulsioni, coma

Un’attivazione del sistema nervoso autonomo simpatico

Manifestazioni “adrenergiche” : fame, sudorazione, tremore, tachicardia

Dopo l’ipoglicemia il recupero dipende dalla capacità di secrezione

degli ormoni di “contro-regolazione”, iperglicemizzanti (adrenalina,

glucagone, GH, cortisolo..)

Alterazioni biochimiche dei tessuti secondarie

all’iperglicemia cronica

Glicosilazione di numerosi proteine cellulari e extra-cellulari

Emoglobina glicosilata e fruttosamina circolanti

(markers di equilibrio glicemico)

Glicosilazione di collagene e proteine a lunga vita con formazione di

complessi AGE che alterano la matrice vascolare contribuiscono a

microangiopatia /glomerulopatia.

Stress ossidativo

.

( )

Aumentata produzione di ione superossido 0 a livello della catena

respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con diminuzione di NO

disfuzione endoteliale che favorisce l’ateroma e le sue complicanze.

Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli)

Glucosio sorbitolo poco diffusibile rigonfiamento cellulare osmotico

es: cataratta

Le complicanze del diabete

La microangiopatia diabetica

Alterazioni specifiche del microcircolo

retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche

La macroangiopatia diabetica

Aterosclerosi precoce e diffusa complicanze

cardiovascolari

Altre complicanze

Aumentata sensibilità alle infezioni

Cataratta

Piede diabetico

Complicanze microangiopatiche

del diabete

• Nefropatia:

- Prevalenza:20

-

30%

- Contributo alla dialisi/

Tx : 30

- 40%

• Retinopatia

:

- Prevalenza:70% T1DM;40% T2DM

- Contributo alla cecit

à

: 15%

• Neuropatia:

- Prevalenza: 20

-

40%

- Contributo alle amputazioni: 50%

MICROANGIOPATIA

• Retinopatia

- Importante causa di cecità

• Nefropatia

- Principale causa di morte nei diabetici

prima dei 50 anni

• Neuropatia

- Causa importante di ulcere ai piedi e di

amputazioni

La microangiopatia diabetica

La RETINOPATIA diabetica

1.

Retinopatia semplice proliferativa

• Altre complicanze visive: glaucoma, cataratta..

“oftalmopatia diabetica” complessa con calo del visus

La NEFROPATIA diabetica

2.

Glomerulopatia diabetica IRC progressiva

• Fattori aggravanti: macroangiopatia e ipertensione

• La NEUROPATIA diabetica

3. Patogenesi mista: microangiopatia + danni metabolici

• diretti (polioli, alterazioni della mielina…)

La RETINOPATIA DIABETICA

2 stadi evolutivi principali

Retinopatia semplice: dilatazione capillare,

1. microaneuvrismi, essudati + emorragie

puntiformi

Retinopatia proliferante: dopo una fase “pre-

2. proliferativa” con segni di ischemia retinica,

neovascolarizzazione, fibrosi retinica

complicanze acute: emorragie, distacco di retina

rischio di cecità

Definizione

Alterazione della funzione renale nel

paziente affetto da diabete mellito,

sostenuta da lesioni glomerulari tipiche

e caratterizzata dal punto di vista clinico

da perdita proteica urinaria, frequente

presenza di ipertensione arteriosa e

talvolta scarso controllo glicemico

LA NEFROPATIA DIABETICA

L’evoluzione progressiva delle lesioni glomerulari può portare a IRC terminale

1°Stadio : Ipertrofia/ iperfunzione renale con aumento della clearance

della creatinina

2°Stadio : Ispessimento della membrana basale glomerulare con

iperfiltrazione e microalbuminuria (20-200 ug/min)

3°Stadio : Nefropatia diabetica iniziale con macroalbuminuria e

aumento della PA (filtrazione glomerulare normale)

4°Stadio : Nefropatia diabetica conclamata con IRC progressiva,

macroalbuminuria e ipertensione arteriosa

5°Stadio : Glomerusclerosi diffusa con IRC terminale

Sempre Presenti

Ispessimento della membrana basale

Espansione del mesangio (Glomerulosclerosi diffusa)

Deposizione lineare di albumina sulla M.B.

Spesso presenti

Noduli di K.V. (Glomerulosclerosi nodulare)

Ialinizzazione delle arteriole afferente ed efferente

Ispessimento della M.B. tubulare

Talvolta presenti

Lesioni essudative sub-endoteliali

Gocce capsulari Albustix-positive

RIA-INA

DIABETIC NEPHROPATHY

Silent Incipient Overt

MACROALBUMINURIA

MICROALBUMINURIA

NORMOALBUMINURIA mg/24h

3 30 300 µg/min

6.5

2 20 200

Total Urine Protein

mg/24h

≈500

Umbria Diabetic Nephropathy & Hypertension Study Group


PAGINE

74

PESO

2.03 MB

AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in igiene dentale
SSD:
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di MEDICINA INTERNA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Gabriele D'Annunzio - Unich o del prof Santilli Francesca.

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