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Chimica combinatoriale

Ipotesi o Diversità

Ricerca basata su un’ipotesi Capacità di

Legame H

solution

IPOTESI x

7 5

Es. x

6

Idrofobicità, polarità e capacità di legame H hanno un polarità

ruolo fondamentale per modulare l’attività della 3

proteina 2

. ci

i

ob x

of x

r

id 1 Molecola

4 scelta su

ipotesi base

Il successo dipende dalla qualità dell’ipotesi

 Enormi successi si sono avuti con tale approccio

 Con l’aumentare della complessità del problema diminuisce

la possibilità di formulare ipotesi

Chimica combinatoriale

Ricerca basata sulla diversit à

Capacità di

Legame H 8

17 Il risultato dipende dalla

14

x 7

s ol u ti o n diversità della libreria che

5

11

16 viene testata

15 18

6 12 polarità

tà 9

i

c 3

bi

13 2

fo

ro

id 1

10

4

La diversità è indipendente dalla complessit à del problema

Chimica combinatoriale

Tecniche di Sintesi Combinatoriale:

Fase solida

 In soluzione

Fase solida In soluzione

Reagenti usati in eccesso per portare a I reagenti non possono essere usati

completamento le reazioni in eccesso, a meno di purificazioni

addizionali

Purificazione semplice (lavaggio del Purificazione difficoltosa

supporto)

Facile automazione Automazione difficoltosa

Poche reazioni organiche applicabili In teoria tutte le reazioni organiche

sono utilizzabili

Scale­up relativamente costoso Scale­up semplice e non costoso

Chimica combinatoriale

La strategia “split and combine” (Metodo di Furka)

nella sintesi di librerie combinatoriali (fase solida)

Una volta scelti i building

blocks (b) e il numero di step

sintetici (x), il numero di composti finali

nella libreria sarà:

Cpds. = b x

Chimica combinatoriale

La strategia “split and combine” (Metodo di Furka)

nella sintesi di librerie combinatoriali

Tre miscele:

9 composti diversi in

ogni pallone di reazione.

Chimica combinatoriale

Combinazione di scaffolds e building blocks

Chimica combinatoriale

La chimica su fase solida e la chimica combinatoriale

Merrifield

(1963) Chimica combinatoriale

La chimica su fase solida e la chimica combinatoriale

Chimica combinatoriale

Chimica combinatoriale

Chimica combinatoriale

Diversità dei building blocks R ­R elementi di diversit à

R2 1 3

R4 O

N R CN

1

R3

H O N R +

H

2

R1 R

3 S

• Senza conoscere la sintesi della libreria si possono identificare elementi di diversità (R1­R4)

• Tutti i membri della libreria hanno lo stesso scaffold

• Senza conoscere la sintesi della libreria non è possibile identificare i building blocks

Chimica combinatoriale

Libreria di 1,4 diazepine O R O

2

R COCl F

TFA R

1 NH 2

Pd dba 2

DCM

NHBoc NHFmoc

2 3 NH NHFmoc

O

O O

O SnMe THF, iPr NEt

3 2 O

R

1 R

t-Bu N t-Bu 1

DCM-THF

O R

3

H O

R O

1. piperidine

2 N N

Base, R X

DMF TFA, Me S

3

NH 2

R

NH R

2

2 2

2. AcOH H O

N N

O

O HO

2

THF-DMF

O DMF, 65°C R R

1 1

R

1 J. A. Ellman et al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 3306

Chimica combinatoriale

Cloruri acilici (20) R 3 O

N R 2

N

HO R 1

• Cloruri acilici scelti tra

300 prodotti commerciali

Chimica combinatoriale

Amino Acidi (35) R 3 O

N R 2

N

HO R 1

a.a. naturali e non

disponibili in commercio

Chimica combinatoriale R

Agenti alchilanti (16) 3 O

N R

2

N

HO R

1

Chimica combinatoriale

Building blocks

Utilizzando x building blocks per ogni y punto di diversità si

ottengono xy composti.

building block

R

4 NH NH

R R

2

R 4 O

R

1 1 N

TFA

R

O O

3

NH N NHR

2 R

4 1

O O

DCE N

R

3

R

2 R

2

R

3

S. H. DeWitt et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 6909

Chimica combinatoriale

• Il numero di punti di diversità contribuisce più del numero di

building blocks usati per diversificare al numero totale di composti

200 building blocks

A B 40,000 composti

per ogni punto di diversità (200 )

2

A

F 6 building blocks

per ogni punto di diversità

E B 46,656 composti

(6 )

6

C

D

Chimica combinatoriale

Fonti per la scelta dei building blocks

– Databases di prodotti commerciali (substructure

search)

– Software per la scelta di un subset di n composti da un

set di prodotti commerciali

Chimica combinatoriale

Criteri per la scelta dei building blocks

Facile reperibilità (prodotti commerciali)

I building blocks devono essere inseriti utilizzando reazioni che sfruttano

comuni gruppi funzionali

Compatibilità con la strategia sintetica

Un building block deve contenere solo gruppi funzionali compatibili con le

reazioni successive al suo inserimento

L’ordine con cui vengono inseriti i punti di diversità può favorire la sintesi

Chimica combinatoriale

Gruppi funzionali Idrofobicità/idrofilicità +

I OMe NMe

3

I I I

idrofobico idrofilico

Capacità di NH

O OH O

formare R R H

N N

R H R R R O

H H

legame H accettore e

accettore donatore accettore e

donatore donatore

O

O NH R

Acidità/Basicità 2

H R R N

R O H

acido base neutro

Dimensioni H

O

M

e H

O

H

O H

O

Chimica combinatoriale

Chelanti di metalli

R R H

O R

R R

1 2 1

O

H

1 2 N

P

h

P P

P

h H

N N

H

3 3 R

2 2 2

R

3

Gruppi reattivi R

• nucleofili N RN

H RS

H

2

N

• O

elettrofili O R

1

R R

Chimica combinatoriale

Gruppi funzionali e diversità OMe

H

O N

N S

O O H O

O O

N Ar N R

S N S

Br O S

H O O R R

Br

OH R R

H R R

O N OH

O N sulfonyl oxime ketone

O

N hydrazone

O

OMe

N

O O O

S R

Br R

H R

R N

N N

OH R N

R R

O H H H

N urea amine amide


PAGINE

49

PESO

942.33 KB

AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di CHIMICA FARMACEUTICA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Cesta Maria Candida.

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