Che materia stai cercando?

Anteprima

ESTRATTO DOCUMENTO

Classificazione dei recettori

Elevata amplificazione del segnale biologico grazie all’attivazione delle

proteine G che, a loro volta, attivano canali ionici o, più comunemente,

altri enzimi (es. Adenilato ciclasi) causando l’attivazione di altri enzimi (es. PKA)

Questo sistema di amplificazione, che implica un’ estensione della durata

dell’attivazione della proteina G rispetto al legame del farmaco al recettore,

spiega perché gli effetti farmacologici massimali si osservano quando ormai

solo una piccola porzione di recettori è attivata.

Classificazione dei recettori

Classificazione dei recettori

Le proteine G, che trasducono il segnale Il legame con l'ormone

induce un cambiamento

dai recettori, contengono 3 subunità, conformazionale nel recettore.

α, β, γ. β γ

e Le subunità e sono legate

covalentemente a lipidi di membrana.

Quando il recettore è libero, Il recettore si lega alla

subunità Gsα.

α

la sottounità della proteina Gs (Gsα)

lega il GDP ed è associata alle subunità Il legame del recettore

β γ.

e induce un cambiamento

conformazionale in Gsα.

Il GDP si stacca e viene

sostituito da una molecola di

GTP. α­GTP

Il complesso attivo Gs

dissocia dalle subunit à Gsβγ.

Il complesso Gsα­GTP

Il GTP viene idrolizzato ed interagisce con l'adenilato

il complesso Gsα­GDP si dissocia ciclasi che attivata catalizza

dall'adenilato ciclasi e si riassocia la sintesi del cAMP; l'ormone

alle subunità Gsβγ. si dissocia dal recettore.

Classificazione dei recettori

Tipi di recettori

Classificazione dei recettori

D) Recettori legati a enzimi

Ligandi endogeni: insulina e fattori di crescita.

Il recettore è accoppiato a una tirosin chinasi.

Esempi: recettori dell’insulina.

Caratterizzati da un solo dominio di transmembrana per subunità

di proteina. La subunità è legata ad ampi domini extra e intracellulari.

I domini extracellulari sono vari e dipendono dalla natura dei ligandi endogeni.

Tutti i domini intracellulari contengono un residuo tirosin chinasico

come parte integrante della struttura.

Per l’espressione dell’attività enzimatica è necessaria la dimerizzazione dei

recettori attivati causa del cambiamento conformazionale richiesto.

I residui di tirosina fosforilati agiscono come siti di legame per specifiche

proteine intracellulari che hanno in comune una sequenza conservata di circa

100 aa, chiamata “SH2 domain”, probabilmente la zona responsabile

delle successive risposte intracellulari.

Classificazione dei recettori

Teoria e assunzioni delle interazioni

farmaco­recettore

La combinazione o il legame a un recettore causa eventi che portano

a una risposta.

La risposta a un farmaco è “dose­dipendente”.

L’interazione farmaco­recettore segue semplici relazioni di

“massa­azione”, cioè una sola molecola di farmaco occupa un sito

recettoriale e l’interazione è reversibile.

Dato un farmaco, l’ampiezza della risposta è direttamente

proporzionale alla frazione di siti totali del recettore occupati

dalle molecole di farmaco (Teoria dell’occupazione – Clark, 1920 ca.).

Teoria e assunzioni delle interazioni

farmaco­recettore

Si assume che il numero di molecole di farmaco sia molto maggiore del

numero di siti recettoriali disponibili.

La combinazione di un farmaco con il recettore produce una specifica

risposta . TEORIA DEL “LOCK AND KEY”

Le interazioni farmaco­recettore sono analoghe alle interazioni enzima­

substrato. Per lo più si applicano gli stessi principi.

Ligandi endogeni diversi possono interagire sullo stesso recettore

[ad es. enkephalin (pentapeptide) e morfina agiscono entrambi sui

recettori analgesici a dare effetto analgesico puro (enkephalin) o

effetto narcotico (morfina)].

Alcuni farmaci agiscono senza interagire con specifici recettori

(farmaci non strutturalmente specifici; ad es. gli anestetici gassosi).

Teoria e assunzioni delle interazioni

farmaco­recettore

La maggior parte delle interazioni farmaco­recettore

può essere descritta con un’equazione analoga all’equazione

di Michaelis­Menten usata per descrivere le interazioni

enzima­substrato.

Teoria e assunzioni delle interazioni

farmaco­recettore

Teoria e assunzioni delle interazioni

farmaco­recettore

Anche se la teoria di Clark è ancora una pietra miliare nella

farmacodinamica, alcune delle sue assunzioni si sono dimostrate

non corrette:

1) La formazione di alcuni complessi farmaco­recettore non è

reversibile;

2) I siti recettoriali non sono sempre indipendenti;

3) La formazione di un complesso può non essere bimolecolare;

4) La risposta massimale può avvenire prima che tutti i siti vengano

occupati;

5) La risposta non è correlata in maniera lineare alla porzione di

recettori occupati, soprattutto nel caso di agonisti parziali.

La curva Log Dose­Risposta

Tipica curva Log Dose­Risposta

Le curve log dose­risposta vengono usate durante lo sviluppo

preclinico per comparare la potenza (in termini di ED ) di analoghi

50

differenti rispetto al lead compound.

La curva Log Dose­Risposta

Vantaggi nell’espressione in termini di log rispetto alla risposta:

La relazione dose­risposta viene espressa come una linea quasi

diritta in un ampio range di dosi del farmaco saggiate;

• Un ampio range di dosi può essere riportato su un singolo

grafico, permettendo così un facile confronto tra farmaci diversi;

• L’uso delle curve log dose­risposta permette il confronto tra

farmaci diversi che producono la stessa risposta.

Teoria e assunzioni delle interazioni

farmaco­recettore

Teoria di Ariens e Stephenson:

Un recettore svolge la sua azione in due steps successivi:

­ binding del ligando al recettore;

­inizio della risposta biologica, determinato dall’abilità del complesso

ligando­recettore a iniziare la risposta biologica.

La capacità di dar luogo a una risposta biologica venne definita con

i concetti di “attività intrinseca” (α) e “efficacia” (e).

Stephenson introdusse il concetto che il binding di un ligando al

recettore produce uno stimolo (S) correlato alla risposta.

La massima risposta recettoriale si ottiene quando solo una porzione

dei recettori è occupata.

Per antagonisti puri e = 0, mentre per agonisti e agonisti parziali si

hanno valori positivi.

Più alto è il valore di e, maggiore è la risposta e minore la dose

necessaria per avere la risposta massimale.

Terminologia

Termini che indicano l’abilità di un farmaco

a produrre una risposta:

1) Efficacia

2) Potenza

3) Attività intrinseca (α) (Ariens, 1950’s):

E di un farmaco

α = max

E dell' agonista più attivo nella stessa serie struttural

e

max α=1; ligandi con uguali affinità per il recettore

α= 0; il drug è un antagonista puro

0<a<1; parziali agonisti

Terminologia

Termini che indicano l’abilità di un farmaco

a legare il recettore:

1) Potenza

2) Affinità

3) Kd o ED (corrispondente alla Km in analogia con

50

Michaelis­Menten)

Terminologia

Agonisti (o Agonisti Puri):

Farmaci che occupano i recettori e causano una

risposta piena o praticamente massimale.

La risposta massimale è di solito definita come

quella prodotta dagli agonisti più potenti, o

quella prodotta da un farmaco “classicamente” associato alla

risposta.

Terminologia

Agonisti Parziali:

Farmaci che occupano i recettori ma causano una risposta

inferiore a quella massima.

Ciò vuol dire che queste molecole sono meno potenti e che

l’occupazione del 100% dei siti recettoriali provoca una risposta

inferiore al 100% (in analogia con gli enzimi, corrispondono ai

substrati con una Vmax più bassa)

Terminologia

Antagonisti:

Farmaci che occupano o provocano cambiamenti nel recettore, ma

non causano alcuna risposta recettoriale.

L’occupazione del recettore da parte di un antagonista

interferisce con l’occupazione da parte dell’agonista.

Meccanismi delle interazioni

farmaco­recettore

Antagonismo Competitivo:

L’antagonista compete in modo reversibile per o spiazza

l’agonista dal recettore.

Poiché l’occupazione da parte di un antagonista non produce

alcuna risposta, l’azione dell’agonista è dunque bloccata.

Tuttavia alte concentrazioni di agonista possono ripristinare

la situazione precedente e dare luogo alla risposta

recettoriale.

Meccanismi delle interazioni

farmaco­recettore

Antagonismo Competitivo:

In presenza di un antagonista competitivo, non c’è alcun

cambiamento nella risposta massimale.

La curva dose­risposta è spostata verso più alte

concentrazioni del farmaco.

L’apparente potenza del farmaco è ridotta in presenza

di un antagonista competitivo.

Meccanismi delle interazioni

farmaco­recettore

Antagonismo Competitivo:

L’efficacia di un antagonista dipende dalla sua affinità

per il recettore rispetto all’affinità dell’agonista.

La situazione è esattamente analoga a quanto

si verifica nell’inibizione enzimatica e si applicano le

stesse relazioni matematiche.

Meccanismi delle interazioni

farmaco­recettore


PAGINE

52

PESO

847.03 KB

AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE DISPENSA

Slides di Chimica Farmaceutica dove sono spiegati i seguenti argomenti:
- Studio dei farmaci antivirali;
- Cosa sono i virus, vie di strasmissione, processo di replicazione virale;
- Gli agenti antivirali;
- Meccanismi di azione dei farmaci antivirali: gli inibitori della transcrittasi inversa; inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa; inibitori della proteasi; gli interferoni.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di CHIMICA FARMACEUTICA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Cesta Maria Candida.

Acquista con carta o conto PayPal

Scarica il file tutte le volte che vuoi

Paga con un conto PayPal per usufruire della garanzia Soddisfatto o rimborsato

Recensioni
Ti è piaciuto questo appunto? Valutalo!

Altri appunti di Chimica farmaceutica

QSAR - Quantitative Structure-Activity Relationships
Dispensa
Farmaci - Come nascono
Dispensa
Farmacocinetica
Dispensa
ACE inibitori
Dispensa