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Inibitori della subunità 30 S

Aminoglicosidi

Esteso spettro di azione:

Inattivi nei confronti degli anerobi

Gram-positivi e Gram-negativi (infezioni gravi da

P. aeruginosa, Enterobacter spp)

Tossicità:

Nefrotossicità

Ototossicità (perdita cellule ciliate e danno

permanente all’organo del Corti)

Blocco neuromuscolare

Inibitori della subunità 30 S

Tetracicline

Streptomyces spp.

struttura tetraciclica

Inibitori della subunità 30 S

Tetracicline

Meccanismo di azione:

Attività batteriostatica

Legano reversibilmente la sub-unità 30S

ribosomiale batterica, inibendo l’attacco

met

dell’aminoacil-RNA-t e bloccando la

formazione del complesso attivo traslazionale

(polisoma). Possono inoltre inibire la sintesi

proteica eucariotica, ma raramente raggiungono

concentrazioni tossiche

Inibitori della subunità 30 S

Tetracicline

Esteso spettro di azione:

Gram-positivi (acne), Gram-negativi (infezioni

vie aeree)

Ricketsie (trattamento di elezione)

Clamidie (trattamento di elezione)

Spirochete

Alcuni protozoi

Tossicità:

Superinfezioni (eliminazione flora commensale)

Colorazione dei denti in via di sviluppo

Inibitori della subunità 50 S

Macrolidi, cloramfenicolo, lincosamidi

Macrolidi

Streptomyces

Nucleo lattonico macrociclico con funzione chetonica

Eritromicina

Roxitromicina

Azitromicina

Claritromicina

Cloramfenicolo

Streptomyces venezuelae

Lincosamidi (lincomicina, clindamicina)

Inibitori della subunità 50 S

Macrolidi, cloramfenicolo, lincosamidi

Meccanismo di azione:

Attività batteriostatica

Legano, competendo per lo stesso sito, i ribosomi

liberi a livello della sub-unità 50S disaccoppiando

il processo di formazione del legame peptidico

con l’attacco di nuovi ribosomi all’RNA-

messaggero. Conseguentemente, si assiste al

blocco della sintesi proteica.

Inibitori della subunità 50 S

Macrolidi, Cloramfenicolo, Lincosamidi

Spettro di azione:

Macrolidi

Infezioni da patogeni intracellulari:

Chlamydia

Campylobacter

Mycobacterium spp.

Mycoplasma pneumoniae

Polmonite da

Legionellosi

Cloramfenicolo

Gram+, Gram-

Lincosamidi

Anaerobi obbligati (clindamicina)

Rifampina, Rifamicina,

Rifampicina, Rifabutina

(battericidi)

Nocardia mediterranea

Antibiotici ( )

β

Meccanismo di azione – legano la subunità della RNA-

polimerasi DNA-dipendente, bloccando l’inizio della sintesi di

mRNA.

Tossicità selettiva – differenze nella struttura della RNA-

polimerasi batterica rispetto a quella eucariotica

Spettro di azione – esteso, ma impiegati soprattutto nel

trattamento della tubercolosi

Chinoloni (battericidi)

acido nalidixico, ciprofloxacina, ofloxacina,

norfloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, sparfloxacina

Chemioterapici

Meccanismo di azione – legano la subunità GyrA della DNA

girasi e la subunità ParC della topoisomerasi IV, prevenendo la

despiralizzazione del DNA e, quindi, la sua sintesi.

Tossicità selettiva – differente struttura enzimatica tra

procarioti ed eucarioti

Spettro di azione – Cocchi Gram-positivi ed infezioni delle vie

urinarie

Novobiocina (battericida)

Streptomyces spheroides, S. niveus

Antibiotico ( )

Meccanismo di azione – lega la subunità GyrB della DNA

girasi (topoisomerasi II), prevenendo la despiralizzazione del

DNA e, quindi, la sua sintesi.

Tossicità selettiva – differente struttura enzimatica tra

procarioti ed eucarioti

Spettro di azione – azione sinergica con quella dei chinoloni

Chemioterapici “antimetaboliti”

acido p-aminobenzoico +

idrossimetil-diidropteridina

Diidropteroato-

Sulfamidici sintetasi

Via biosintetica acido diidropteroico

dei folati Diidrofolato-

sintetasi

acido diidrofolico

Diidrofolato-

reduttasi

Trimethoprim

acido tetraidrofolico Metionina

Timidina Purine Serina

Sulfamidici (batteriostatici)

Meccanismo di azione – agiscono come analoghi strutturali

dell’acido p-aminobenzoico inibendo, in maniera competitiva, la

formazione di acido diidropteroico.

Tossicità selettiva – via biosintetica dei folati presente nei soli

batteri

Spettro di azione – Esteso spettro di azione verso Gram-

positivi e Gram-negativi; usati primariamente nel tratto urinario

Nocardia

e nelle infezioni da .

Terapia combinatoria – usati in combinazione con il

trimethoprim inibiscono la via dei folati a due differenti livelli,

prevenendo l’emergenza di ceppi resistenti.

Trimethoprim, Metotrexato,

Pirimetamina (batteriostatici)

Meccanismo di azione – legano la diidrofolato-reduttasi,

inibendo la formazione di acido tetraidrofolico.

Tossicità selettiva – sebbene la via metabolica sia comune ai

procarioti ed eucarioti, l’enzima batterico mostra maggiore

affinità per il trimethoprim.

Spettro di azione – Estesa attività verso batteri Gram-positivi

e Gram-negativi; usati primariamente nel tratto urinario e nelle

Nocardia

infezioni da .

Terapia combinatoria - usati in combinazione con i

sulfamidici inibiscono la via dei folati a due differenti livelli,

prevenendo l’emergenza di ceppi resistenti.

Resistenza ai farmaci antibatterici

Tipologie di resistenza:

Resistenza “innata”

Gram-negativi vs penicilline (membrana esterna)

β-lattamici

Clamidie e Micoplasmi vs (assenza di parete)

Resistenza “acquisita”

Mutazione spontanea (resistenza cromosomica)

Acquisizione (coniugazione, trasduzione) di determinanti genetici

a localizzazione plasmidica o transposonica (Gram-negativi)

Significato “clinico” della resistenza

I ceppi resistenti sopravvivono in presenza di

in vivo a livello sierico

concentrazioni raggiunte

dall’antibiotico in seguito a somministrazione di normali

dosi terapeutiche.

La resistenza predice il possibile fallimento della terapia

antibiotica.

Antibiotico-resistenza

Meccanismi

Modificazione del “bersaglio” del farmaco

Penicillin-binding proteins (penicilline, cefalosporine)

DPS (sulfamidici), DHFR (trimethoprim)

Subunità DNA-girasi (chinoloni, novobiocina)

Subunità-β della RNA-polimerasi (rifamicine)

Subunità 50S (macrolidi, lincosamidi)

Inattivazione enzima attivante il “profarmaco”

katG

Mutazione (isoniazide)

Alterate nitroreduttasi (composti nitroeterociclici)

Alterata permeabilità

Pseudomonas

Minore influsso ( vs aminoglicosidi)

Maggiore efflusso (tetracicline)

Inattivazione enzimatica del farmaco

Produzione di trasferasi (aminoglicosidi)

β-lattamasi

Produzione di (β-lattamine)

β-lattamasi β-

Enzimi in grado di idrolizzare, inattivandole, le

lattamine per apertura del nucleo lattamico:

Penicillinasi ( ac. penicilloico)

Cefalosporinasi ( ac.cefalosporoico)

Localizzazione:

Gram-positivi: inducibili, esocellulari

Gram-negativi: costitutivi, intracellulari (spazio peripl.)

Controllo:

S. aureus, P. aeruginosa, H. influenzae)

plasmidico (

Enterobacteria/ Pseudomonas

trasposonico (Tn2-Tn3, )

Cromosomico (cefalosporinasi nei Gram-negativi)

β-lattamici

Resistenza ai

Antibiotico-resistenza:

il “problema” medico

Meticillino-resistenza negli stafilococchi

100.000 decessi/anno negli USA

Circa il 50% delle infezioni nosocomiali è

resistente ad almeno 1 antibiotico

Esito infausto per il 90% dei pazienti affetti

da tubercolosi multi-resistente

“abuso”/”uso non corretto”

degli antibiotici

Lo sviluppo della resistenza è correlato al livello di

impiego degli antibiotici

L’abuso (uso non corretto) ha aumentato l’incidenza

e la selezione delle mutazioni inducenti resistenza:

Profilassi in chirurgia

Uso empirico (agente eziologico ignoto)

Aumentato uso di antibiotici a spettro esteso

Antibiotici (probiotici) nei mangimi animali

Uso pediatrico per infezioni virali

Scarsa compliance del paziente

Come “controllare” il problema

Evitare l’impiego ripetuto della stessa molecola

Modificare l’antibiotico per eludere il meccanismo di

resistenza

Usare combinazioni antibiotiche

Ridurre il consumo di antibiotici

educazione sanitaria, limitare l’uso di mangimi animali

Aumentare la compliance del paziente

educazione sanitaria

Sviluppo di nuove molecole

Peptidi naturali: magainine (da rane e squali)

Ottimizzazione delle tecniche per la determinazione

dell’antibiotico-sensibilità

Tests di antibiotico-sensibilità

Obiettivo dei tests per la determinazione della

antibiotico-S è di predire il successo od il

in vivo

fallimento della terapia antibiotica.

in vitro

I tests vengono effettuati , e misurano la

risposta (crescita) di un microrganismo isolato

verso un particolare antibiotico/antibiotici.

I tests sono eseguiti in condizioni standardizzate

per garantire la riproducibilità dei risultati.

I risultati di questi tests debbono essere usati per

guidare la scelta dell’antibiotico da adottare,

alla quale contribuiscono anche le informazioni

cliniche e l’esperienza professionale.

Tests di antibiotico-sensibilità

Definizioni

MIC (Concentrazione Minima Inibente) è una

misura quantitativa dell’attività di un antibiotico

verso un determinato batterio. Definita come la

più bassa concentrazione di antibiotico in grado

di inibire la crescita batterica visibile.

NCCLS (National Committee for Clinical

Laboratory Standards) pubblica i criteri per la

interpretazione dei risultati dei tests di sensibilità

(categorie interpretative).

Categorie Interpretative (Sensibilità, S

Intermedia, Resistenza) individuate da valori di

MIC detti breakpoints (soglia, limite)

Interpretazione dei risultati

BREAKPOINTS

I breakpoints vengono individuati dalla

NCCLS in base a:

– Livelli raggiunti in vivo (sangue, tessuti)

dall’antibiotico

– Correlazione tra risultati in vitro (MIC) ed in

vivo (risoluzione del caso clinico)

Sensibilità

Una infezione sostenuta dal ceppo batterico isolato può essere

trattata appropriatamente con il dosaggio usuale dell’antibiotico

testato e raccomandato per il tipo di infezione clinica.

Sensibilità Intermedia

Gli isolati batterici mostrano MIC corrispondenti a livelli sierici e

tessutali di antibiotico per i quali l’efficacia potrebbe essere più

bassa di quella registrata per gli isolati sensibili. Questa

categoria suggerisce l’efficacia clinica nei siti corporei dove gli

antibiotici sono fisiologicamente concentrati (chinoloni nelle

urine) o quando l’antibiotico può essere utilizzato a

concentrazioni più alte di quelle normali (β-lattamici).

Resistenza

Questa categoria predice il possibile fallimento dell’antibiotico

testato. I ceppi resistenti non sono inibiti dalle normali

concentrazioni sistemiche raggiunte in vivo dall’antibiotico in

seguito a somministrazione di dosi normali.


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AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE DISPENSA

Materiale didattico per il corso di Microbiologia e Microbiologia Clinica tenuto dal prof. Giovanni Di Bonaventura, all’interno del quale sono affrontati i seguenti argomenti: definizione di farmaco antibatterico; gli agenti antimicrobici; gli antibiotici, le penicilline e gli inibitori della parete cellulare; il peptdoglicano; i battericidi, i chinoloni; i Chemioterapici antimetaboliti; il killing quotient.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni)
SSD:
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di MICROBIOLOGIA E MICROBIOLOGIA GENERALE e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Gabriele D'Annunzio - Unich o del prof Di Bonaventura Giovanni.

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