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Agenti bloccanti i recettori colinergici

Farmaci che occupano i recettori muscarinici e bloccano l’azione

muscarinica dell’acetilcolina endogena o di altri agenti muscarinici

(detti anticolinergici o antimuscarinici)

Composti di origine naturale

(Alcaloidi della Belladonna)

pianta farmaco

Atropa belladonna atropina

scopolamina

Dautura stramonium atropina

Hyosacyamus niger scopolamina

Azione periferica e sul CNS

• Cenni storici:

L’uso clinico degli estratti di Atropa belladonna risale al 1504. Da questa e

da altre piante della famiglia delle Solanacee furono isolati nel XIX sec.

alcuni alcaloidi ad attività antimuscarinica, come atropina e scopolamina.

Scopolamina

Anticolinergici (SAR)

La lunga durata d’azione dell’atropina ha spinto i chimici

farmaceutici ad usare il metodo della “variazione” per

la progettazione di migliori agenti anticolinergici, mediante

l’applicazione di uno di questi procedimenti:

1) semplificazione, disgiunzione o scissione della molecola

dell’atropina con lo scopo di individuare la parte della

molecola “spasmoforica”;

2) inserzione di gruppi lipofili ingombrati, soprattutto

ciclici;

3) uso di gruppi bioisosteri in altri anticolinergici.

In questo modo sono state sintetizzate dozzine di nuove

molecole, molte delle quali ad attività antispasmodica

Usi terapeutici degli antimuscarinici

• Anestesiologia

– Prevenzione delle secrezioni bronchiali e salivari

• Disordini respiratori

– Ipratropium (Atrovent). Blocco della costrizione e della secrezione bronchiale

– Asma, enfisema, bronchite cronica.

• Oftalmologia

– Induzione di midriasi

• Debolezza

– Scopolamina

• Avvelenamento da Muscarina

Inibitori della Colinesterasi

• DEFINIZIONE:

Farmaci che inibiscono gli enzimi colinesterasici e permettono che ACh

sia rilasciata dalle terminazioni colinergiche per accumularsi, legarsi e

stimolare i recettori colinergici postsinaptici.

Queste sostanze agiscono indirettamente per “amplificare” il

segnale dell’ACh generato dall’attività delle terminazioni colinergiche

(detti anche colinomimetici indiretti )

Enzimi Colinesterasici

Funzioni:

• Rapida terminazione dell’azione dell’ ACh

• La colina viene riciclata; l’acetato libero viene metabolizzato

Distribuzione:

• Acetilcolinesterasi (AChE) (vera o specifica).

– ACh è il miglior substrato; è situata sulle terminazioni nervose

colinergiche, neuroeffettrici e nelle giunzioni neuromuscolari.

• Butirrilcolinesterasi (pseudo; colinesterasi plasmatiche)

– possibile meccanismo di difesa contro le tossine vegetali; non importanti

per gli effetti fisiologici degli anticolinesterasici.

Usi clinici di agenti anticolinesterasici

• Applicazioni oftalmologiche

• Diagnosi e trattamento della miastenia grave

• Trattamento dell’avvelenamento da atropina e da curaro

• Potenziali veleni

Anticolinesterasici

• Inibitori “reversibili”

– Edrofonio

• Puro agente reversibile

• Breve durata d’azione

– Neostigmina

• Tipico agente “reversibile”

• Si lega in modo irreversibile;

viene lentamente idrolizzata

Fisostigmina

― • Lipofila

• Usata per gli effetti “centrali”

Anticolinesterasici

• Inibitori “irreversibili” (organofosfati)

– Gas nervini: sarin, tabun

– Insetticidi: malathion, parathion

– Agenti terapeutici: echothiophate, isoflurophate

• Agenti per la cura del morbo di Alzheimer

– Donepezil, etc..

Anticolinesterasici

• Meccanismo d’azione

– Prevengono il metabolismo dell’ACh nella sinapsi,

permettendo l’ inattivazione del neurotrasmettitore

– Si crea un aumento della concentrazione di ACh nella

sinapsi dovuta all’inibizione della AChE

Anticolinesterasici

– Molto solubili nei lipidi

– Si legano in modo covalente inibendo le colinesterasi

– Attività muscarinica e nicotinica

– Penetrano nel CNS

– Vengono bene assorbiti

– Vengono idrolizzati nell’organismo lentamente ad opera di

fosforilfosfatasi

Acetilcolinesterasi e suoi inibitori

Organofosfati

• Trattamento del glaucoma

• Insetticidi (malathion; Diazanon)

– negli insetti vengono convertiti a composti

estremamente tossici;

– nei mammiferi vengono convertiti per ossidazione a

composti meno tossici;

• Gas nervini (soman, tabun, sarin)

– sviluppati per la loro volatilità e il rapido

assorbimento

Organofosfati: tossicit à

• Reversibilità limitata se trattata rapidamente

• Il legame enzima/drug diventa sempre più stabile e irreversibile

nel tempo.

• Trattamento

– Respirazione di soccorso

– Grandi dosi di atropina

– Uso di pralidossima, riattivatore

dell’attività colinesterasica

Recettori Nicotinici

5 subunità

 β

, , , , ?

 α γ δ ε

1­7 1­4

Canali ionici (cationici, responsivi a Ca ,Na e K )

 2+ + +

Suddivisi in neuronali (CNS e gangli del sistema

 simpatico e parasimpatico) e muscolari (giunzioni

neuromuscolari)

Correlati ai recettori 5­HT , GABA e Gly

 3 A

Desensibilizzati mediante fosforilazione

 PKA, PKC, o tirosinchinasi

 Recettori Nicotinici

Recettori Nicotinici

 Glicoproteina costituita da 4 differenti subunità

α, β, γ, δ disposte intorno a un poro centrale che serve

come canale ionico.

Sequenza extracellulare idrofila N­terminale

 Sequenza intracellulalre idrofila C­terminale

 α­elicoidale

Quattro domini idrofobici transmembranici

 Due siti di binding per l’acetilcolina

 Come agiscono e a che cosa servono?

Pochi composti specifici, quasi nessuno selettivo

Composti ad attivit à nicotinica

Agonisti

 nicotina

 epibatidina

 analgesia

Antagonisti

 Curaro

 (neuromuscolare)

paralisi

Esametonio

 (agisce su neuroni autonomici e periferici)

Distingue tra gli effetti centrali e periferici della nicotina

Mecamilamina

 (agisce su neuroni autonomici e centrali)

Composti nicotinici ­ SAR

Tutti gli agenti nicotinici, anche con struttura e proprietà

chimico­fisiche diverse, hanno due caratteristiche comuni:

1) un centro cationico;

2) un potenziale accettore di legame H.

La complessazione di agonisti e antagonisti nicotinici con

il recettore coinvolge:

1) un’interazione elettrostatica con il gruppo alchilammonio;

2) un legame H a carico del gruppo accettore del farmaco.


PAGINE

52

PESO

1.05 MB

AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE DISPENSA

Il materiale didattico fa riferimento alle lezioni di Chimica Farmaceutica, tenuto dalla Prof. ssa Maria Candida Cesta nell'anno accademico 2011 per il corso di laurea in biotecnologie.
La dispensa è dedicata agli agenti colinergici.
Tra gli argomenti affrontati: acetilcolina, recettori colinergici, recettori muscarinici, anticolinergici.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di CHIMICA FARMACEUTICA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Cesta Maria Candida.

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