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NEpi Binding Site

Farmaci

A. Inibitore della biosintesi delle Catecolammine

1) Inibitore competitivo della Tyrosine hydroxylase.

2) Usato nelle fasi pre­operatorie del feocitocroma (tumore benigno della corteccia surrenale che, a

causa del rilascio eccessivo di catecolammine, crea episodi di ipertensione)

3) La forma attiva è l’isomero (­); ma il farmaco viene usato in forma racemica.

Farmaci

B. Inibitore dell’immagazzinamento nelle vescicole

1) Isolata dalle radici dell’arbusto Rauwolfia serpentina

2) Previene l’immagazzinamento della NE nei neuroni simpatici e dell’epinefrina nella corteccia

surrenale

3) Si lega fortemente ai trasportatori delle monoammine e blocca il trasporto delle ammine dal citoplasma

nelle vescicole

4) Lento inizio ma lunga durata d’azione

5) Indicata nel trattamento dell’ipertensione e di disordini psicotici come la schizofrenia.

Farmaci

C. Agenti del blocco neuronale

1) Contengono un gruppo guanidinico altamente basico (pKa > 12)

2) Prevengono il rilascio di NE dalla terminazioni nervose simpatiche verso lo spazio sinaptico

3) Si accumulano nelle vescicole e prevengono la fusione delle stesse con la membrana neuronale.

4) Indicati nel trattamento dell’ipertensione.

5) T (guanethidine) = 5 giorni; T (guanadrel) = 12 ore

1/2 1/2 Farmaci

SAR di ammine agoniste adrenergiche

β­feniletilammina

1) La struttura di base è la

2) Per maggiore attività agonista, l’anello aromatico e l’ammina devono essere separate da 2 atomi di C

3) Sostituzioni d’anello consentite:

­ α, β α; β)

R = 3­OH e 4­OH. Si massimizza l’attività agonista (3­OH: più 4­OH: più

1 β

R = 3­OH e 5­OH. Selettività verso i recettori (con sostituente sull’N ingombrato). In

­ 1 2

questo modo la molecola non è più substrato per le COMT e dunque avrà maggiore

durata d’azione.

SAR di ammine agoniste adrenergiche

­ R = H. Si perde l’attività simpatomimetica;

1

aumenta la permeabilità verso la barriera ematoencefalica;

aumenta la biodisponibilità orale. β­

4) Di solito, l’aumento delle dimensioni del sostituente dell’ammina (R ) aumenta l’attività

4

recettoriale.

5) Ammine I e II: potenti agonisti

6) Ammine III e sali quaternari: deboli agonisti

7) Sostituzione sul C­α (R ):

3

­ Me o Et aumentano la stabilità metabolica contro le MAO;

aumenta la durata d’azione;

­ tali sostituzioni aumentano anche la selettività verso il recettore:

α α β β

> e >

2 1 2 1

SAR di ammine agoniste adrenergiche

8) Sostituzione sul C­β (R ):

2 α β;

­ R = OH; massima attività agonista sia su recettori che

2

­ stereochimica (R­) richiesta per la massima potenza.

α β β

9) Quando i C e sono asimmetrici, la stereochimica su entrambi i centri conferisce la massima

attività agonista. Ipotesi di binding della

NE nel recettore umano

β adrenergico

2

Agenti simpatomimetici

Azione Diretta : l’agente interagisce direttamente con i recettori adrenergici,

provocando la risposta simpatomimetica

Azione Indiretta : l’agente causa il rilascio di NE dalle terminazioni nervose

adrenergiche

Meccanismo Misto : l’agente interagisce direttamente con i recettori

adrenergici, e contemporaneamente causa anche il rilascio di NE

Il meccanismo d’azione è strettamente correlato alla struttura chimica

α

Agonisti dei recettori ­adrenergici

α

Agonisti ­selettivi

1

1) Stimolazione della muscolatura liscia vasale

2) Regolazione della pressione nell’ipotensione o nello shock

Entrambe le molecole sono potenti

vasocostrittori, più stabili dell’epinefrina

La O­demetilazione metabolica dà

luogo al meta­fenol derivato attivo

α

Agonisti dei recettori ­adrenergici

L’anello imidazolinico e l’anello aromatico sostituito sono a distanza

 di 1 atomo di C (equivalente alla feniletilammina)

Potenti vasocostrittori

 La sostituzione lipofila sull’anello aromatico, in posizione orto al

 α

ponte metilenico è richiesta per l’attività agonista 1 e 2

Gruppi lipofili ingombrati in posizione meta o para aumentano l’affinità

 α1

per i recettori α

Agonisti dei recettori ­adrenergici

β

Agonisti dei recettori ­adrenergici

Trattamento della broncocostrizione in pazienti con asma o COPD

 Potente broncodilatatore

β

Non selettivo (β e )

 1 2

Metabolizzato dalla COMT

USO:

Stimolazione delle contrazioni cardiache nei pazienti

bradicardici o infartuati β

Agonisti adrenergici ­selettivi

2

β

Agonisti adrenergici ­selettivi

2

β

Agonisti adrenergici ­selettivi

2

Agenti simpatomimetici con meccanismo indiretto

Agiscono causando il rilascio di NE endogena

 Entrano nelle vescicole neuronali via uptake

attivo e spiazzano NE

dai depositi

Potenti stimolanti del CNS

Caratteristiche strutturali generali:

• Composti non­catecoli

• β

I gruppi OH in posizione diminuiscono l’attività

• α­metile

Un gruppo aumenta l’attività

• L’atomo di N diminuisce l’attività

Agenti simpatomimetici con meccanismo misto

Alcaloide

 Diastereomero dell’efedrina

 Usato come decongestionante

 nasale

Caratteristiche strutturali generali:

• Assenza di gruppi OH sull’anello aromatico

• β

Presenza di gruppi OH in posizione

Antagonisti dei recettori adrenergici

α

Antagonisti dei recettori ­adrenergici

 Inibizione della contrazione recettore­mediata della muscolatura

liscia arteriosa e venosa, che porta all’abbassamento della pressione

sanguigna.

Composti strutturalmente diversi, con poche somiglianze con gli

 agonisti

Prevenzione dell’interazione di NE, EPI e altri agenti con i recettori

 adrenergici

Principalmente sono antagonisti competitivi , ad eccezione della classe

 β­aloalchilammine.

delle

α − Antagonisti selettivi

1

Classe strutturale: piperazinil chinazoline

α α

Alta selettività verso i recettori (α : = 1000 : 1)

1 1 2


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AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE DISPENSA

Il materiale didattico fa riferimento alle lezioni di Chimica Farmaceutica, tenuto dalla Prof. ssa Maria Candida Cesta nell'anno accademico 2011 per il corso di laurea in biotecnologie.
La dispensa è dedicata agli agenti adrenergici.
In particolare: sistema nervoso centrale e periferico, recettori adrenergici, agenti simpatomimetici, catene, farmaci.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di CHIMICA FARMACEUTICA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Cesta Maria Candida.

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