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ACE inibitori

ACE inibitori VELENO DI SERPENTE E PRESSIONE SANGUIGNA

I primi studi per lo sviluppo di ACE inibitori partirono da studi sui veleni di

serpente: ­ miscele di peptidi estratti dal veleno della vipera Bothrops

jararaca furono caratterizzate come agonisti dell’azione della

bradichinina nella vasodilatazione, mediante l’inibizione

della bradichininasi e idrolisi dell’ACE;

efficacia solo per via iniettiva, non per via orale

ACE inibitori

Nonostante la mancanza di attività antiipertensiva dopo somministrazione

per via orale, la realizzazione di peptidi inibitori di ACE diede inizio alla

ricerca di inibitori a basso peso molecolare, basati sulla struttura peptidica,

ma somministrabili per via orale

lo screening di molti peptidi N­acilati ha condotto

alla scoperta che

tripeptidi N­acilati possono essere buoni inibitori

ACE inibitori CPA

ACE è una metalloproteasi di membrana con uno ione Zn legato

2+

alla proteina

­ EDTA e altri chelanti inibiscono l’ACE

Anche se la struttura dell’ACE è rimasta sconosciuta fino a

tempi recenti, il paragone con la CPA ha aiutato i ricercatori

nella scoperta degli inibitori

ACE inibitori

La struttura cristallina della CPA è nota.

Dal momento che sia CPA che ACE sono entrambe carbossipeptidasi

a Zn , si pensava che potessero condividere anche gli stessi inibitori.

2+

L’acido (R)­2­benzilsuccinico è un forte inibitore della CPA, mediante

il legame con Zn e con Arg del sito attivo.

2+

ACE inibitori

L’acido (R)­2­benzilsuccinico e i peptidi N­acilati che si legano all’ACE,

sono stati usati come guida per lo sviluppo di inibitori di ACE più potenti

e selettivi

I primi analoghi dipeptidici sintetizzati, in cui l’azoto adiacente al gruppo C=O

coordinato dallo Zn era sostituito da un CH , che conferisce stabilità

2+ 2

per la somministrazione orale, si dimostrarono solo deboli inibitori;

la sostituzione del gruppo carbossilato con un tiolo, in grado di

coordinare in modo più stabile Zn , ha portato alla sintesi di potenti

2+

inibitori dell’ACE

I generazione: Captopril

Sono stati sintetizzati e saggiati vari

analoghi mercaptani con un residuo di Pro

C­terminale e vari sostituenti alchilici:

Captopril è stato identificato come il più

potente e il più specifico inibitore di ACE:

ACE Ki = 1.7 x 10 M

 ­9

CPA Ki = 6.2 x 10 M

 ­4

Captopril è stato il primo specifico inibitore

di ACE sul mercato per il trattamento sia

dell’ipertensione che dell’infarto

Captopril da solo può trattare

 circa il 50% dei pazienti con

pressione sanguigna alta;

Captopril in associazione a un

 diuretico può trattare fino

al 90% degli stessi pazienti.

I generazione: Captopril

Principali effetti collaterali: eruzioni cutanee e perdita del senso

del gusto, entrambi reversibili in seguito a interruzione della

somministrazione.

La causa di questi side­effects è associata alla presenza del gruppo tiolo

Si sostituì il gruppo tiolo con altri ligandi dello Zn (COO e altri);

2+ ­

per bilanciare la perdita di affinità dovuta all’eliminazione del gruppo

­SH, si è aggiunto un residuo R per l’interazione con il sito di

legame S dell’ACE.

1

II generazione di inibitori

Enalaprilato: utilizza il sito di legame S per ripristinare l’affinità del tiolo

1

­ non è biodisponibile p.o.

­ viene somministrato in forma di prodrug (estere etlico)

(Enalapril), più attivo del Captopril

Lisinopril: analogo di Enalaprilato, ma un residuo di Lys in catena laterale

sostituisce un residuo di Ala e permette l’accesso a un nuovo

sito di binding. Aumento della durata d’azione.

ACE inibitori Almeno 17 ACE inibitori

sono stati approvati per uso

clinico

­ simili strategie di design

­ inserimento di gruppi

che interagiscono con il

sito di binding S 2

Questo approccio di design

razionale di inibitori è stato

applicato alla sintesi di altri

inibitori di metalloproteasi.

III generazione di inibitori

Tutti gli attuali ACE inibitori sono stati sviluppati senza avere alcuna conoscenza

sulla struttura dell’ACE.

La struttura cristallina dell’ACE è stata determinata nel 2003 e ha aperto la

strada allo “structure assisted drug design” per le prossime generazioni di ACE

inibitori.

III generazione di inibitori

Inibitori contenenti gruppi fosfonato: Fosinopril

ACE

X

2+

[Zn] H

O O

P N

O O O +

NH

3

Tasca idrofobica ACE

L’acido fosfinico si lega all’ACE in modo simile all’Enalapril.

L’interazione tra Zn e gruppo fosfinico è simile a quella dei tiolati o del

2+

carbossilato.

Il fosfinato forma legami H, ionici e idrofobici simili all’Enalapril.

Minore ingombro spaziale della forma tetraedrica dell’intermedio.

III generazione di inibitori

Da questi studi è nato il Fosinoprilato, più potente del Captopril, ma meno

dell’Enalapril.

Molto idrofilo e quindi non somministrabile per via orale.

Somministrato come prodrug (Fosinopril) in forma di acilossialchile, che

aumenta la lipofilicità della molecola e la biodisponibilità.

Il Fosinopril viene bioattivato da un’esterasi epatica e intestinale che lo

trasforma in Fosinoprilato. O

O

O

O P

P esterasi N

N O

O O

O

O OH

O OH

H

O H


PAGINE

29

PESO

1.27 MB

AUTORE

Atreyu

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie
SSD:
Università: L'Aquila - Univaq
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Atreyu di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di CHIMICA FARMACEUTICA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università L'Aquila - Univaq o del prof Cesta Maria Candida.

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