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 La paralisi muscolare indotta dai bloccanti competitivi può essere interrotta

con la somministrazione di neostigmina

Inibisce le colinesterasi – determina ↑ dei livelli di ACh nelle

giunzioni neuromuscolari

- L’ACh sposta il bloccante, per competizione, dai

recettori

- Ripristino del tono muscolare e della respirazione

spontanea

Usata al termine del trattamento chirurgico

- Succinilcolina unico bloccante neuromuscolare depolarizzante attualmente in

uso 

2) Bloccanti gangliari bloccano i recettori nicotinici gangliari e ↓ l’a vità del

sistema nervoso simpatico e del sistema nervoso

parasimpatico

l’unico disponibile è il trimetofano camsilato

Impiegato per indurre ipotensione controllata, al fine di ↓ il flusso

ematico e, quindi, evitare emorragie nel corso di interventi chirurgici

 RECETTORI MUSCARINICI appartengono alla famiglia dei recettori

accoppiati alle proteine G

ne esistono 5 sottotipi: M1, M2, M3, M4, M5 22

M1

Localizzazione e funzioni:

- SNC attenzione, formazione della memoria, sonno REM

 

- stomaco ↑ secrezione gastrica

Proteine G coinvolte e meccanismo d’azione:

proteina Gq - ↑ IP3, DAG - ↑ condu anza al K⁺

M2

Localizzazione e funzioni:

- cuore ↓ frequenza cardiaca

- SNC ↓ liberazione di ACh e

- SNP altri neurotrasmettitori

Proteine G coinvolte e meccanismo d’azione:

proteine Gi/G0 - ↓ cAMP – conduttanze: ↑ K⁺ ; ↓ Ca⁺⁺

M3

Localizzazione e funzioni:

- stimolazione ghiandole sudoripare, salivari, etc…

- ↑ contrazione muscolatura liscia intes nale e vie urinarie

- a livello endoteliale mediano la formazione di NO da parte dell’ACh

Proteine G coinvolte e meccanismo d’azione:

proteina Gq - ↑ IP3, DAG - ↓ conduttanza al Ca⁺⁺ 23

M4

 Localizzazione: SNC – funzione ancora sconosciuta

M5

Proteine G coinvolte e meccanismo d’azione:

M4 Gi/G0 - ↑cAMP – conduttanze: ↑K⁺ ; ↓ Ca⁺⁺

M5 Gq - ↑cAMP – conduttanze: ↓ Ca⁺⁺

AGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI

Sono anche chiamati farmaci colinomimetici diretti, poiché riproducono le azioni

dell’ACh agendo direttamente sui recettori

- sono di origine naturale (muscarina, pilocarpina e arecolina) e di sintesi (esteri

della colina e oxotremorina)

Muscarina non ha interesse terapeutico, ma solo tossicologico

- estratta dal fungo Amanita muscaria

- l’avvelenamento inizia entro un’ora dall’ingestione ed è caratterizzato da:

nausea, vomito, ipersalivazione, dolori addominali, diarrea, disturbi visivi,

lacrimazione, broncospasmo, ipotensione tutti sintomi di natura parasimpatica,

che possono essere bloccati dalla somministrazione di atropina

tuttavia, accanto ai sintomi di natura colinergica, compaiono anche allucinazioni,

delirio, sonnolenza e atassia dovuti alla presenza nell’Amanita muscaria di

sostanze attive sui recettori per il GABA 24

Pilocarpina estratta dal Pilocarpus jaborandi

- utilizzata sotto forma di cloridrato, per via sistemica, nel trattamento della

secchezza oculare e orale nella sindrome di Sjὃgren e della xerostomia, conseguente

a irradiazione della testa e del collo per la terapia di tumori del tratto cervicale.

- sotto forma di collirio all’1-2%, o di pomata oftalmica, viene usata come miotico

nel trattamento del glaucoma 

Colinomimetici di sintesi i principali sono gli esteri della colina (carbacolo,

 betanecolo, metacolina)

- Carbacolo Non vengono idrolizzati dalle colinesterasi

- Betanecolo

Carbacolo -> ha affinità anche per i recettori nicotinici

- usato in terapia come miotico sotto forma di collirio, nella terapia del

glaucoma il suo impiego, come quello della pilocarpina, è basato

sul fatto che applicato localmente, causa la contrazione

del muscolo costrittore della pupilla e del muscolo

ciliare, sotto controllo del parasimpatico – la

contrazione di questi muscoli induce accomodazione

della lente alla visione vicina, miosi e allargamento dei

canali di Schlemm, attraverso i quali defluisce l’umor

acqueo, con conseguente abbassamento della

pressione intraoculare nei soggetti con glaucoma. 25

Betanecolo rispetto al carbacolo ha > affinità per i recettori M3

- usato per via sistemica per il trattamento della ritenzione urinaria

post-operatoria

ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI

Chiamati anche parasimpaticolitici, perché bloccano le azioni del parasimpatico in

quanto sono competitivi, reversibili, dell’ACh

- la loro azione può essere antagonizzata da un ↑ dei livelli di ACh o enuto con la

somministrazione di un inibitore delle colinesterasi in tal caso, l’ACh sposta

l’antagonista dai recettori

- sono numerosi

- possono essere di origine naturale, il cui prototipo è rappresentato dall’atropina

Atropina alcaloide estratto principalmente dall’Atropa belladonna

- inibisce, in maniera dipendente dalle dosi, tutte le funzioni del sistema

parasimpatico

- numerosi impieghi terapeutici:

 In oculistica – l’atropina applicata localmente, sotto forma di collirio o di

pomata oftalmica, viene usata per indurre un’intensa e prolungata midriasi e

ciclopegia per il trattamento di iridocicliti e cheratiti

N.B.: poiché l’azione dell’atropina dura molte ore, quando la midriasi serve

per eseguire un esame del fondo dell’occhio, si usano antagonisti muscarinici

a più breve durata d’azione (Es.: omatropina)

- la somministrazione, sia locale che sistemica, di farmaci ad azione 

antimuscarinica, può svelare un glaucoma o causarne l’aggravamento

questo perché la dilatazione della pupilla porta a una ↓ del deflusso di umor

acqueo attraverso il canale di Schlemm e a un ↑ della pressione endoculare 26

 In gastroenterologia – usata per le sue proprietà antispastiche

La pirenzepina –> antagonista selettivo dei recettori M1 – viene usata per il

trattamento dell’ulcera gastrica

 

A livello dell’apparato respiratorio ↓ di tutte le secrezioni

N.B.: Aggiunti, in piccole dosi, ai preparati per il raffreddore,

possono portare sollievo nella rinite acuta

 

A livello del tratto genito-urinario antispastici nelle coliche renali e per il

controllo dell’incontinenza urinaria

 

A livello del SNC la scopolamina viene usata nella profilassi delle cinetosi

L’applicazione di un cerotto sul mastoide retroauricolare

attenua l’attivazione del parasimpatico, che può essere indotta

dal movimento

 L’atropina può essere usata anche come antidoto nell’intossicazione da funghi

contenenti muscarina. 27

SEROTONINA

- Nota anche come 5-idrossitriptamina

- è una indolamina

- i neuroni la sintetizzano a partire dall’L-triptofano

appartiene agli aminoacidi essenziali, che il nostro organismo

non è in grado di sintetizzare ex novo – deve, quindi, essere

introdotto con l’alimentazione

- la sua sintesi avviene principalmente nei neuroni e nelle cellule enterocromaffini

(ma non nelle piastrine -> sono in grado di accumularla al loro interno mediante

specifici trasportatori, ma non di sintetizzarla poiché prive dell’enzima triptofano-

idrossilasi)

- viene rilasciata dai terminali dei neuroni, nei quali è immagazzinata in specifiche

vescicole, spesso insieme ad altri neurotrasmettitori, in seguito a depolarizzazione

della membrana

- una volta rilasciata nello spazio intersinaptico, essa è in grado, interagendo con

specifici recettori presenti nella membrana postsinaptica, di propagare la

trasmissione del segnale e modificare la risposta cellulare l’interruzione di questo

segnale è dovuta a rapida rimozione del neurotrasmettitore dalla sinapsi e a sua

metabolizzazione ad opera di enzimi specifici

- meccanismi di ricaptazione ad opera del trasportatore della serotonina (SERT)

rimuove la serotonina dallo spazio intersinaptico e

consente il suo riutilizzo da parte del neurone presinaptico

28

RECETTORI SEROTONINERGICI

- Sono 7 (da 5-HT1 a 5-HT7)

- appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G, ad eccezione

dei recettori di tipo 5-HT3 che sono dei canali ionici permeabili ai cationi (

struttura a quella del recettore nicotinico)

- regolano sia l’eccitazione che l’inibizione della trasmissione sinaptica

- modulano il rilascio di neurotrasmettitori (acido glutammico, GABA, ACh, NA, A,

DA)

- modulano il rilascio di ormoni (ossitocina, cortisolo, prolattina, etc…)

- influenzano vari processi biologici e neurologici aggressività, ansia, appetito,

apprendimento, memoria, umor, nausea, sonno, termoregolazione

- bersaglio di numerosi farmaci e sostanze stupefacenti antidepressivi,

allucinogeni, antipsicotici, etc…

 

5-HT1 ne esistono 5 sottotipi (A, B, C, D, E, F) – tutti accoppiati a proteine

Gi e G0

5-HT1A recettore meglio caratterizzato

 - distribuito in tutto il SNC

- l’attività di questo recettore sembra importante in alcune

malattie psichiatriche (depressione, ansia)

la sua modulazione farmacologica potrebbe avere un ruolo

nell’azione terapeutica degli SSRI (farmaci antidepressivi

serotoninergici)

- a livello dell’ipotalamo è uno dei > responsabili del rilascio di

ACTH (ormone adrenocorticotropo) 29

5-HT1B espresso ad alti livelli nei nuclei della base, nello striato e nella

 corteccia prefrontale + nei tessuti vascolari

- modula negativamente il rilascio di altri neurotrasmettitori

(come ACh, NA, DA, glutammato e GABA)

 

5-HT2 ne esistono 3 sottotipi (A, B, C)

- è un recettore sia pre- che post-sinaptico accoppiato all’idrolisi del

fosfatidil-inositolo-difosfato – la sua stimolazione produce 2

secondi messaggeri (diacilglicerolo e inositolo-3-fosfato)

- ruolo nelle allucinazioni e nelle psicosi

- dietilamide dell’acido lisergico (LSD) agonista dei recettori 5-HT2A e 5-HT2C

- potente attività allucinogena (direttamente

collegabile all’affinità per questi recettori)

- antipsicotici atipici antagonisti dei recettori 5-HT2A

Es.: clozapina

 

5-HT3 canale ionico

- la serotonina lega 2 siti recettoriali e determina l’apertura di un

canale permeabile ai cationi (permette il passaggio di Ca⁺⁺, K⁺ e Na⁺)

- ne esistono 2 sottotipi (5-HT3A e 5-HT3B)

- localizzati nel nucleo del tratto solitario, nell’area postrema e nei nuclei

motori dorsali del nervo vago che sono ampiamente coinvolti nel meccanismo

del vomito infatti, farmaci dotati di attività antagonista a livello di questi

 recettori sono usati nel controllo dell’emesi da chemioterapici

antineoplastici 30

FARMACI CHE AGISCONO SUI RECETTORI SEROTONINERGICI

 

Agonisti dei recettori 5-HT1 usati per il trattamento dell’emicrania

Es.: sumatriptan

 

Antagonisti dei recettori 5-HT3 usati come farmaci antiemetici, in

particolare per controllare la grave nausea e

il vomito provocati da molti tipi di

chemioterapici antitumorali

Es.: ondasetron

 

Antagonisti dei recettori 5-HT2 bloccano altri recettori 5-HT, così come

i recettori α-adrenergici e istaminergici

- usati nella profilassi dell’emicrania

Es.: metilsergide

DISTRIBUZIONE DEL SISTEMA SEROTONINERGICO

Serotonina presente praticamente in tutti gli organismi studiati, dagli invertebrati

ai vertebrati alle piante – questo porta a considerare la serotonina una

molecola filologicamente molto antica

nei mammiferi, alti livelli di serotonina si trovano nell’intestino, nel polmone, nei

reni, nei testicoli, nei gangli superiori e nel cervello 31

Neuroni serotoninergici originano dai nuclei del rafe nel midollo allungato,

nell’ipotalamo, nel cervello, nel midollo spinale e nelle

cellule cromaffini dell’apparato digerente + anche la retina

contiene serotonina e ricchissime di serotonina sono

anche le piastrine

contengono altri neurotrasmettitori e peptidi

↓ ↓

Glutammato - sostanza P

- callicreina

- encefaline

- angiotensina II

- etc…

RUOLO DELLA SEROTONINA NEL SNC

Controllo di numerose funzioni:

Sonno

o Tono dell’umore

o Ansia

o Paura

o Aggressività

o Motivazione

o Memoria

o Controllo della fame

o Apprendimento

o Funzione sessuale

o Regolazione ritmi circadiani

o Risposta allo stress

o Sensibilità al dolore

o 32

Regolazione del sistema neuroendocrino

o la serotonina regola l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene

Questo è dimostrato dal fatto che i farmaci in grado di potenziare il tono

serotoninergico, aumentandone la disponibilità attraverso un blocco del suo

trasportatore (farmaci antidepressivi) o inducendone il rilascio (fenfluramina) dalle

vescicole, ↑ la concentrazione plasma ca di ACTH e di cor solo

- nel cervello adulto, la ↓ dei livelli di serotonina provoca alterazioni biochimiche e

comportamentali e una perdita di sinapsi malattie psichiatriche e neurologiche

(depressione, schizofrenia, disturbi d’ansia, alcolismo, autismo, apnee notturne,

morbo di Alzheimer)

RUOLO DELLA SEROTONINA NEGLI ORGANI PERIFERICI

La serotonina presenta nel SNC, e che funge da neurotrasmettitore, costituisce solo

una piccola frazione di quella presente nell’organismo --- livelli maggiori di questa

molecola si ritrovano a livello del sangue e nell’intestino

Sistema gastrointestinale principalmente attraverso la stimolazione del

 recettore 5-HT4, presente nelle cellule muscolari

lisce, la serotonina controlla la motilità

intestinale attraverso il rilascio di altri

neurotrasmettitori, come l’ACh

- a questo livello la serotonina è prodotta soprattutto dalle cellule enterocromaffini

33

Sistema cardiocircolatorio:

 

- Piastrine non sono in grado di sintetizzare la serotonina, perché non

possiedono gli enzimi necessari alla loro biosintesi – presentano,

però, il trasportatore per la serotonina sulla loro membrana

plasmatica e sono in grado di rimuvere la serotonina dal circolo

ed accumularla in granuli all’interno del loro citoplasma

Il contenuto dei granuli viene rilasciato durante l’aggregazione

piastrinica e la serotonina liberata svolge un ruolo nel processo

omeostatico, dove è in grado di produrre una locale vasocostrizione

- Controllo del tono vasale la serotonina ha spiccata azione vasocostrittrice 34

GABA

- principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC, pur operando anche nel SNP

- sintetizzato a partire dall’acido L-glutammico in un’unica reazione catalizzata dalla

acido-L-glutammico-decarbossilasi (GAD)

- la > parte del GABA e del glutammato derivano dalle riserve di glutammina

presenti nelle cellule gliali la principale fonte di glutammato e di acido

glutammico, e quindi di GABA, è il glucosio

infatti, uno dei prodotti del metabolismo del glucosio nel ciclo di Krebs è

l’α-chetoglutarato che viene convertito il acido L-glutammico

- la liberazione di GABA, indotta dalla depolarizzazione del neurone presinaptico, è

un fenomeno Ca⁺⁺ dipendente una volta liberato, il GABA diffonde nello spazio

sinaptico e interagisce con specifici recettori di membrana post- e pre-sinaptici.

- l’azione del GABA a livello del recettore termina con la sua ricattura nei terminali

presinaptici e nelle cellule gliali con un meccanismo mediato da specifici

trasportatori il GABA così recuperato può essere riutilizzato dai terminali nervosi

GABA presente in concentrazione millimolare in molte regioni del cervello:

Le massime concentrazioni si trovano nella substantia nigra, nel globo pallido,

 nei corpi quadrigemini, nella corteccia cerebrale, nel cervelletto e

nell’ippocampo;

Concentrazioni minori si trovano nel ponte, nel bulbo e nella sostanza bianca.

 35

RECETTORI DEL GABA

Distinti in: - GABA-A

- GABA-B

 

GABA-A mediano l’azione inibitoria veloce (< di 100 millisecondi)

Sono recettori associati a un canale ionico permeabile al Cl-

 Vengono attivati ogni volta che 2 molecole di GABA interagiscono sui

 siti specifici

A essi sono associati siti di legame specifici per altre molecole di

 notevole importanza farmacologica, capaci di modularne la funzione –

quali benzodiazepine e barbiturici

Include 6 principali domini di legame per molecole endogene o esogene

che possono modulare in maniera positiva o negativa l’attività del GABA

1. SITO DI LEGAME PER IL GABA è stato dimostrato che nel complesso

recettoriale esistono 2 siti di legame per il

GABA, localizzati su 2 subunità β

Oltre al GABA vi si legano altri composti agonisti e antagonisti

a) Agonisti inducono risposte simili a quelle del GABA

Es.: muscimolo

b) Antagonisti producono effetti opposti a quelli del GABA

Es.: bicucullina (convulsivante) 36

2. SITO DI LEGAME PER LE BENZODIAZEPINE

Benzodiazepine facilitano la trasmissione inibitoria, potenziando l’azione

del GABA, attraverso una aumentata frequenza di

apertura del canale al Cl⁻

non sono attive in assenza di GABA

proprietà ansiolitiche, sedative, ipnotiche, anticonvulsivanti e

miorilassanti

3. SITO PER I BARBITURICI

Barbiturici farmaci utilizzati in anestesia e nel controllo delle epilessie

Sebbene il dominio di legame dei barbiturici non sia stato ancora

identificato, il loro sito d’azione si trova all’interno del canale al

Cl⁻

Aumentano il flusso di ioni Cl⁻ anche in assenza di GABA, attraverso un

↑ del tempo di apertura del canale – a differenza delle

benzodiazepine

4. PICROTOSSINA agisce all’interno del canale

Sostanza convulsivante

Induce una ↓ del tempo di apertura del canale – quindi, allo stesso modo

dei barbiturici, interferisce con il processo di apertura/chiusura del canale con

effetti però opposti 37

N.B.: un’altra sostanza che interferisce con l’attività del canale ionico è

l’antibiotico penicillina presenta una carica negativa e interferisce con i

residui amminoacidici carichi positivamente all’interno del canale, impedendo

così il passaggio di ioni Cl⁻ 

5. ANESTETICI GENERALI ED ETANOLO modulano positivamente il recettore

GABA-A, interagendo con alcune

subunità proteiche che costituiscono il

recettore

N.B.: i siti di legame specifici per queste sostanze non sono stati ancora

identificati 

6. STEROIDI NEUROATTIVI effetti simili a quelli dei barbiturici

↑ legame del GABA e modulano allostericamente

l’apertura del canale al Cl⁻ sia in presenza che in

assenza di GABA

Es.: - allopregnanolone metaboliti del

- tetraidrodeossicorticosterone progesterone

- ganaxolone ----> composto di sintesi

STRUTTURA MOLECOLARE DEL RECETTORE

Fino ad oggi sono state identificate 20 subunità, raggruppate in 7 classi:

α ; β ; δ ; γ ; ε ; ρ ; θ

all’interno di ogni classe esistono diverse isomorfe

- 6 subunità di tipo α

- 4 subunità di tipo β

- 4 subunità di tipo γ

- 1 subunità di tipo δ per un totale di 20 subunità

- 1 subunità di tipo ε

- 3 subunità di tipo ρ

- 1 subunità di tipo θ 38

Ogni subunità ha una distribuzione peculiare:

- Esistono subunità ± ubiquitarie → α1

- Esistono subunità localizzate in specifiche aree del cervello → α6

nelle cellule granulari del cervelletto

Nel SNC dei mammiferi, la > parte dei recettori GABA-A è formata da una

combinazione di subunità α e β, assemblate per formare un pentamero con

subunità γ, δ e ε 

Recettori GABA presenti nella retina (inizialmente detti GABA-C) struttura

omomerica ρ

 

GABA-B recettori metabotropici accoppiati a proteine G (Gi/G0)

Responsabili della componente tardiva e più lenta della trasmissione

sinaptica inibitoria

rappresentano per il GABA un meccanismo aggiuntivo di trasduzione del

segnale inibitorio oltre quello mediato dal recettore ionotropico GABA-A

AGONISTI DEL RECETTORE GABA-B Baclofene

 ↓

- Effetto miorilassante

- Effetti antinocicettivi – per trattamento emicrania

ANTAGONISTI DEL RECETTORE GABA-B Saclofen

 ↓

Effetto antiepilettico 39

GLUTAMMATO

- è il più importante neurotrasmettitore eccitatorio del SNC

N.B.: alcuni AA bicarbossilici (aspartato, omocisteato, etc…) sono capaci di produrre,

sebbene in misura <, risposte recettoriali eccitatorie

STRUTTURE CELLULARI A PREDOMINANTE COMPONENTE GLUTAMMATERGICA:

- Cellule granulari del cervelletto

- Cellule piramidali dell’ippocampo

- Cellule di Betz nella corteccia motori

- Proiezioni dal lobo frontale ai gangli della base

FUNZIONI MEDIATE DAL GLUTAMMATO A LIVELLO DEL SNC:

- Apprendimento

- Memoria

- Percezione localizzata delle sensazioni e del dolore

- Controllo della funzione motoria

→ il glutammato è coinvolto nella patogenesi di diverse malattie del SNC:

- Epilessia

- Malattie neurovegetative

- Ischemia cerebrale

- Invecchiamento cerebrale

- Schizofrenia

- Dolore cronico 40

SINTESI E METABOLISMO DEL GLUTAMMATO

Glutammato ampiamente e uniformemente presente nel SNC

Presente in concentrazioni più elevate rispetto ad altri tessuti e

riscontrabile sia nelle cellule gliali che neuronali

non attraversa la barriera emato-liquorale

sintetizzato nel tessuto nervoso

 Una importante via per la sintesi del glutammato è costituita dalla

deaminazione della glutammina ad opera della glutamminasi

(la glutammina si forma a livello delle cellule gliali o può diffondere dal sangue

al SNC)

 

Può avere origine anche dal metabolismo dl glucosio dalla glicolisi e dal

successivo

Ciclo di Krebs

 Esistono altre vie per la sintesi del glutammato – ad esempio a partire

dall’ornitina

Una volta sintetizzato, il glutammato neuronale è solitamente depositato in

vescicole sinaptiche, dove raggiunge concentrazioni particolarmente elevate (fino a

100 mM), ad opera di trasportatori selettivi da queste vescicole viene liberato per

mezzo di un processo esocitosico Ca⁺⁺- dipendente

L’azione recettoriale termina con la sua ricaptazione da parte di trasportatori

presenti nei terminali sinaptici e nella glia, dove viene trasformato in glutammina

che, ritrasferita nella sinapsi, viene riconvertita in glutammato. 41

N.B.: all’interno delle vescicole, il glutammato è trattenuto in virtù della differenza di

potenziale e della differenza di pH esistenti questo rende la vescicola sinaptica

sensibile a eventi quali ipossia, ischemia e ipoglicemia – in tali condizioni la vescicola

perde la capacità di mantenere una carica ionica adeguata il glutammato

diffonde negli spazi extracellulari dove, se è presente in concentrazioni elevate,

induce neurotossicità.

RECETTORI DEL GLUTAMMATO

ionotropici metabotropici

(iGlu) (mGlu)

↓ ↓

recettori canale recettori accoppiati a proteine G

 RECETTORI IONOTROPICI responsabili della trasmissione sinaptica

 eccitatoria (a differenza dei metabotropici che

fungono da modulatori della sinapsi

glutammatergica, in quanto reclutati solo in

condizioni di elevate concentrazioni extracellulari

del glutammato)

- Appartengono alla famiglia dei recettori canale permeabili ai cationi

- Sono complessi polimerici costituiti da 4 o 5 subunità che partecipano

alla formazione di un canale ionico transmembrana aperto

dall’interazione con il glutammato

- Vengono distinti in 3 sottogruppi in base all’agonista selettivo, alla

cinetica di attivazione/inattivazione e alle differenze di permeabilità e

di conduttanza ionica – e sono:

1. Recettori per l’α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isoxazol-propionico (AMPA)

2. Recettori per il kainato

3. Recettori per l’N-metil-D-aspartato (NMDA) 42

 RECETTORI AMPA

Responsabili della risposta eccitatoria rapida (dell’ordine di

 millisecondi)

Sono post-sinaptici

 Il loro legame con il ligando induce una depolarizzazione dovuta

 all’ingresso di ioni Na⁺ (e Ca⁺⁺, sebbene siano molto meno permeabili al

calcio)

Sono in parte attivati anche dal Kainato – provoca depolarizzazione

 prolungata che produce alterazioni, talvolta devastanti, dell’omeostasi

cellulare

Costituiti da ≠ subunità: - iGluR1

 

- iGluR2 subunità più diffusa

- iGluR3

- iGluR4

Nel SNC i recettori AMPA sono costituiti da più subunità di cui almeno una è iGLUR2

Contengono un residuo di arginina che rendono il

recettore molto permeabile al Na⁺ e poco al Ca⁺⁺

- molto rappresentati a livello cerebellare, nella glia, nell’ippocampo, nelle cellule

granulari 43

 RECETTORI PER IL KAINATO

Sono sia post- che pre-sinaptici

 (i presinaptici modulano la liberazione del neurotrasmettitore con un

meccanismo a feed-back positivo – cioè l’attivazione del recettore

presinaptico da parte del glutammato induce la liberazione di

neurotrasmettitore 

Costituiti da 5 subunità - iGluR₅₋₇ le ≠ subunità possono

 - KA₁₋₂ comporre recettori omomerici

o eteromerici -- a eccezione di

KA₁ e KA₂ che non si associano

in maniera omomerica ->

necessitano di iGluR₅₋₇ per

costituire recettori eterodimerici

è stabile la presenza di iGluR₅ o iGluR₆ per ottenere un recettore che,

attivato dall’agonista sia in grado di generare una corrente cationica

intensa

Meno abbondante dei recettori AMPA

 Prevalentemente espressi nello striato, negli strati profondi della

 corteccia cerebrale, nel giro dentato e nella regione CA3

dell’ippocampo

Sembrano svolgere un ruolo importante nello sviluppo della plasticità

 del SNC – infatti, alla nascita variano nel numero e nell’espressione

delle differenti subunità

Sono coinvolti nella long term potentiation (LTP)

 Sembrano anche capaci di modulare il rilascio del GABA a livello

 ipotalamico e ippocampale 44

 RECETTORI NMDA

Sono postsinaptici

 Cinetica molto più lenta dei recettori AMPA e KA

 

Altamente permeabili al Ca⁺⁺ l’ingresso di Ca⁺⁺ determina

 l’attivazione di secondi messaggeri

Costituiti da 3 subunità: - NR1

 

- NR2 NR2A, NR2B, NR2C, NR2D

- NR3 NR3A, NR3B

La subunità NR1 è sempre presente in tutti i recettori NMDA

La particolarità di tale subunità è data dalla sequenza di AA che delimita la parete

del poro-canale, dove si trovano dei residui di asparagina che rendono questo

recettore altamente permeabile al Ca⁺⁺ + conferiscono al rece ore anche altre

proprietà, come quella di legare Mg⁺⁺ che determinano il blocco del rece ore

- affinché ci sia la depolarizzazione è necessario che il Ca⁺⁺ entri per far questo,

oltre il ligando, il recettore NMDA deve legare un’altra sostanza su un sito allosterico

– questa sostanza è la glicina

Sono 3, quindi, le situazioni necessarie per l’attivazione del canale:

1. Legame del recettore al ligando depolarizzazione per ingresso

2. Legame della glicina al sito allosterico Ca⁺⁺

3. Rimozione ioni Mg⁺⁺

Ciò è possibile perché sulla membrana postsinaptica, ove è presente

tale recettore, sono presenti anche recettori AMPA a cinetica rapida

che, quando attivati, portano a un ingresso rapido di Na⁺ e (meno) di

Ca⁺⁺, con conseguente depolarizzazione rapida della membrana che

favorisce la rimozione degli ioni Mg⁺⁺ + il blocco dovuto a Mg⁺⁺ può

anche essere rimosso da poliamine endogene: spermina e spermidina 45

RECETTORE NMDA possiede ≠ siti di legame:

1. Sito per gli agonisti -> L-glutammato, L-aspartato

2. Sito coattivatore per la glicina -> può legare anche D-serina e D-alanina

3. Sito di legame per gli ioni Mg⁺⁺ -> all’interno del canale

4. Sito per gli antagonisti non competitivi

5. Sito di legame per lo Zn⁺⁺ -> media il blocco del canale voltaggio-dipendente

6. Sito per le poliamine -> spermina, spermidina, putrescina

7. Sito di legame per i protoni (H⁺) -> il cui legame determina il blocco

allosterico del recettore

localizzazione: neocorteccia, ippocampo, cervelletto

- l’attivazione dei recettori NMDA determina l’ingresso di Ca⁺⁺, a cui segue:

● Attivazione della fosfolipasi A₂ potenziamento del rilascio presinaptico e

inibizione della captazione gliale del glutammato

● a vazione nitrossido-sintetasi genera ossido nitrico

Stimola la captazione di glutammato

● a vazione orni na-decarbossilasi sintesi di poliamine

Potenzia flusso di Ca⁺⁺

● a vazione proteinchinasi C fosforila il recettore e regola il blocco di Mg⁺⁺

Più in generale, gli effetti finali sono di tipo trofico (durante la formazione di contatti

sinaptici), di tipo regolatorio della trasmissione sinaptica (nei processi di

apprendimenti e memorizzazione) e di tipo tossico che possono produrre necrosi

neuronale. 46

LONG TERM POTENTIATION consiste in un prolungato (da alcune ore ad alcuni

giorni) ↑ della risposta postsinap ca a uno stimolo

presinaptico di una certa entità

l’attivazione dei recettori NMDA è necessaria per l’introduzione di un tipo di

LTP che si verifica a livello ippocampale

A potenziali di membrana di riposo, i recettori NMDA sono generalmente bloccati

dal Mg⁺⁺

L’attivazione dei recettori NMDA, pertanto, richiede non solo il legame col

glutammato rilasciato a livello sinaptico, ma anche la simultanea depolarizzazione

della membrana postsinaptica ciò è consentito dall’attivazione di recettori AMPA

e KA nelle sinapsi circostanti grazie a segnali provenienti da neuroni ≠

In questo modo, i recettori NMDA possono funzionare come elementi che verificano

la coincidenza tra 2 o più eventi, essendo attivati solo quando si verifica la scarica di

2 o più neuroni

LTP proposto come modello cellulare in alcune forme di apprendimento e

memoria

N.B.: i recettori NMDA possono indurre anche, a livello sinaptico, la depressione a

lungo termine (l’opposto della LTP) 47

 

RECETTORI METABOTROPICI fungono da modulatori della sinapsi

glutammatergica, in quanto reclutati solo

in condizioni di elevate concentrazioni

extracellulari del glutammato

si riconoscono 8 sottotipi di mGlu (mGlu₁₋₈) suddivisi

in 3 gruppi in base all’omologia di sequenza, al profilo

farmacologico e ai meccanismi di trasduzione del

segnale

I gruppo mGlu1 , mGlu5 (postsinaptici)

 

II gruppo mGlu2 ; mGlu3 (presinaptici)

 

III gruppo mGlu4 ; mGlu6 ; mGlu7 ; mGlu8 (presinaptici)

 

I GRUPPO localizzazione postsinaptica

Rinforzo trasmissione glutammatergica durante fenomeni di

plasticità (apprendimento, memoria e coordinazione motoria),

interagendo con i recettori iGlu

modula positivamente il rilascio di glutammato e negativamente il

rilascio di GABA

sono accoppiati a proteine Gq che attraversano una fosfolipasi C + attivano canali al

Ca⁺⁺ e inibiscono canali al K⁺ ↑eccitabilità neuronale 48

 

II GRUPPO localizzazione presinaptica

Ruolo inibitorio sulla sinapsi glutammatergica

↓ rilascio di glutammato solo durante processi di

Ipereccitabilità neuronale, ma non intervengono in caso

di trasmissione sinaptica normale

accoppiati a proteine Gi + inibizione canali al Ca⁺⁺

 

III GRUPPO localizzazione presinaptica

Svolgono un ruolo di controllo inibitorio sui livelli di glutammato

Extracellulare

Accoppiati a proteine Gi + inibizione canali al Ca⁺⁺

Recettori metabotropici presenti anche in organi periferici:

- Cuore

- Timo

- Pancreas

- Fegato

- Intestino

- Testicoli

- Osso

- Papille gustative

- Cute 49

PEPTIDI OPPIOIDI

La scoperta dell’esistenza dei recettori specifici per la morfina e congeneri nei primi

anni ’70, stimolò un’intera ricerca finalizzata a individuare i ligandi endogeni di tali

recettori si giunse così all’identificazione di una serie di composti endogeni con

alta affinità per i recettori oppioidi – questi composti avevano una struttura

peptidica e, quindi, ben diversa da quella della morfina o di altri oppioidi di sintesi.

Primi 2 peptidi oppioidi identificati Met-enkefalina & Leu-enkefalina

costituiti ciascuno da 5 aa – differiscono tra loro solo nel

quinto aa (metionina o leucina)

successivamente fu identificato un altro peptide oppioide – la β-endorfina

Costituita da 31 AA e la cui sequenza è contenuta nella porzione

amino-terminale dell’ormone β-lipotropina

N.B.: la β-lipotropina è priva di attività oppioide

A questa seguì, dopo poco tempo, la scoperta di una terza famiglia di peptidi

oppioidi endogeni dinorfine

N.B.: anche se spesso viene utilizzato il termine endorfine (acronimo di morfine

endogene) per indicare in generale tutti i peptidi endogeni, enkefaline, endorfine e

dinorfine costituiscono 3 famiglie con diverse caratteristiche biosintetiche,

localizzazione anatomica e specificità recettoriali. 50

+ oltre a queste 3 famiglie, il sistema oppioide endogeno comprende altri peptidi di

più recente identificazione endomorfine & nocicettine/orfanine.

BIOSINTESI, METABOLISMO E SECREZIONE

Peptidi oppioidi derivano dalla digestione endopeptidasica di 3 proteine

precursore:

1. Pro-opiomelanocortina (POMC)

2. Pro-enkefalina (proENK)

3. Pro-dinorfina (proDYN) 

Pro-opiomelanocortina da essa originano più di 2 peptidi, ma solo alcuni

 mostrano attività oppioide

gli ultimi 91 AA della sua sequenza aminoacidica

costituiscono la cosiddetta β-lipotropina

Da essa si formano la β-endorfina e, per successive modificazioni di

quest’ultima, l’α-endorfina e la γ-endorfina (tutti peptidi con

attività oppioide)

dà origine anche ad altri peptidi biologicamente attivi, ma privi di attività

oppioide ormone adrenocorticotropo (ACTH) e ormoni melanociti

stimolanti α, β, γ (α-MSH, β-MSH, γ-MSH)

Pro-enkefalina detta anche pro-enkefalina A

 Contiene nella sua sequenza 4 copie di Met-enkefalina e una di

Leu-enkefalina 51

Pro-dinorfina detta anche pro-enkefalina B

 Dà origine alla dinorfina

Una volta sintetizzati nel corpo cellulare, i peptidi oppioidi vengono concentrati in

granuli e trasportati ai siti di neurosecrezione

In seguito all’arrivo dell’impulso nervoso, la successiva depolarizzazione induce

la fusione di questi granuli con la membrana del terminale sinaptico

Liberazione del loro contenuto nello spazio extracellulare

I peptidi oppioidi, liberati all’esterno del neurone, interagiscono con i

recettori oppioidi posti sulla porzione postsinaptica

lo spegnimento del segnale trasmesso dai peptidi oppioidi avviene ad opera di

peptidasi, per digestione enzimatica in frammenti peptidici inattivi, diversamente

dalle amine e dai neurotrasmettitori che vengono rimossi dallo spazio sinaptico

extracellulare attraverso meccanismi di ricattura

N.B.: le peptidasi non sempre sono specifiche per i peptidi oppioidi – possono 

esercitare la loro funzione anche su altri peptidi – tra gli enzimi più importanti

aminopeptidasi e carbossipeptidasi 52

RAPPORTI STRUTTURA-ATTIVITA’

- i primi 5 AA della porzione N-terminale della β-endorfina ≡ alla Met-enkefalina

- i primi 5 AA della porzione N-terminale delle dinorfine ≡ alla Leu-enkefalina

Questa sequenza iniziale è di grande importanza per quanto riguarda l’attività dei

peptidi oppioidi a livello recettoriale, molto più di quanto lo sia l’intera catena

aminoacidica – ma la catena aminoacidica può conferire, a seconda della sua

lunghezza, caratteristiche differenti quali:

- < o > durata d’azione;

- resistenza alla degradazione enzimatica;

- specificità per i ≠ recettori oppioidi.

Una condizione essenziale che permette ai peptidi oppioidi di legarsi ai recettori

oppioidi è quella di avere come primo AA della propria sequenza una tirosina che,

non essendo bloccata da un legame peptidico ad un AA precedente, può assumere

una posizione tale, nella configurazione spaziale della sequenza peptidica, che

permette di essere l’elemento essenziale per il legame del peptide al recettore

oppioide. 

β-endorfina più lungo e potente tra i peptidi oppioidi

 Perde completamente la capacità di legarsi ai recettori oppioidi se

privata della tirosina in posizione 1

Ormone β-lipotropina pur contenendo nella sua porzione C-terminale

 l’intera sequenza della β-endorfina, non ha affinità

per i recettori oppioidi

questo perché, in questo caso, la tirosina in posizione 1 della β-endorfina è

legata all’AA che la precede e non ha pertanto la possibilità di assumere

quella particolare posizione nella configurazione spaziale che permetterebbe

l’interazione con i recettori oppioidi. 53

Peptidi oppioidi non hanno una grande specificità verso un particolare recettore

oppioide

Dinorfine > grado di selettività per i recettori k

o 

Enkefaline > selettività per i recettori δ

o 

β-endorfina si lega in = misura ai recettori μ e δ

o 

DISTRIBUZIONE ANATOMICA abbastanza diversificata: presenti nel SNC e in altri

organi – nel SNC sono contenuti in neuroni nei quali

spesso coesistono con altri neurotrasmettitori

(ad esempio GABA e ACh)

● β-endorfina → - si trova maggiormente nell’ipotalamo anteriore (dove è

contenuto nelle cellule corticotrope, insieme all’ACTH)

- ipotalamo

- nucleo del tratto solitario

- pancreas

- testicolo

- placenta

- midollare del surrene

● enkefaline → distribuzione pressoché ubiquitaria nel SNC – presenti in aree

importanti per:

1. la percezione del dolore (Es.: lamina I e II del midollo

spinale, nucleo spinale del trigemino, sostanza grigia

periacqueduttale)

2. il controllo degli stati affettivi (Es.: amigdala, ippocampo)

3. il controllo dell’attività motoria (Es.: nucleo caudato, globo

pallidus)

4. la regolazione del SNA (Es.: midollo allungato)

5. la regolazione di alcune funzioni neuroendocrine (Es.:

neuroipofisi) 54


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DESCRIZIONE APPUNTO

Schemi e riassunti sui sistemi di trasmissione. Contiene:
trasmissione catecolaminergica, colinergica, serotoninergica, neurotrasmissione mediata da aminoacidi inibitori (GABA),
neurotrasmissione mediata da aminoacidi eccitatori
(glutammato), peptidi oppioidi, trasmissione purinergica e istaminergica.
Testo di riferimento: “Farmacologia. Principi di base e applicazioni
terapeutiche” – Rossi-Cuomo


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni)
SSD:
Università: Catania - Unict
A.A.: 2017-2018

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Clostridia di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Catania - Unict o del prof Salomone Salvatore.

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