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La catalisi acido-basica è praticata, ad esempio,

dal lisozima, un enzima in grado di riconoscere e

rompere i legami interni al peptidoglicano,

carboidrato presente nelle pareti cellulari

batteriche. Il lisozima riconosce il legame acetalico

tra la catena D e la catena E del peptidoglicano e

ne permette la rottura per idrolisi. I residui Glu e

35

Asp sono fondamentali per la riuscita della

52

reazione enzimatica.

La catalisi covalente è invece operata da enzimi detti proteasi come tripsina e chimotripsina che

sono capaci di idrolizzare i legami peptidici. Questo tipo di proteasi sono costituite da tre catene

polipeptidiche e sono dette proteasi a serina per il ruolo importante rivestito da Ser oltre a His

195 57

e Asp . La chimotripsina e la tripsina permettono di condurre in tempi molto brevi e in condizioni

302

neutre la scissione dei legami peptidici che, in laboratorio, dovrebbero essere condotti per ore a

200°C in condizioni acide. La chimotripsina è specifica nel legare gruppi aromatici in una zona

idrofobica e rompere, solo in quella sede, il legame peptidico.

IL METABOLISMO

All’interno dell’organismo è fondamentale poter elaborare e modificare le molecole, partendo da

una e arrivando ad un’altra; alcune molecole possono rappresentare scarti che devono essere

riciclati oppure trattati per lo smaltimento: questi processi sono detti processi metabolici o

metabolismo.

I vari metabolismi prevedono sia la costruzione che la demolizione controllata di una molecola: le

vie anaboliche prevedono l’assemblaggio, le vie cataboliche prevedono la demolizione.

I carboidrati

Alcuni carboidrati di interesse biochimico sono:

• MONOSACCARIDI

o D-glucosio;

o D-galattosio;

o D-fruttosio;

o N-acetilglucosammina;

o Acido N-acetilmuramico

• DISACCARIDI

o Lattosio;

o Saccarosio;

• POLISACCARIDI

o Amido;

o Cellulosa;

o Glicogeno

All’interno dell’organismo, i glucidi subiscono diversi processi metabolici, il primo dei quali è la

degradazione, già operata a livello buccale dalla amilasi presente nella saliva e capace di ottenere

glucosio dall’amilosio per rottura dei legami 1-4.

A livello gastrico si ha, all’interno del duodeno, la secrezione dei succhi pancreatici contenenti

amilasi pancreatica che riesce a intervenire sull’amilosio per ottenere glucosio.

Il glucosio che viene ottenuto è libero di circolare nell’organismo e diffonde nelle cellule di tutto

l’organismo secondo gradiente di concentrazione; la sola eccezione è rappresentata dalle cellule

intestinali che assorbono glucosio con trasporto facilitato per sequestrarne il più possibile e

rimetterlo in circolo nell’organismo. Una volta all’interno della cellula, il glucosio è fosforilato da un

enzima chinasi, la esochinasi, che lo trasforma in glucosio-6-fosfato: questa operazione permette di

compartimentare il glucosio all’interno della cellula ed impedirne il rilascio. Nel fegato è presente

una ulteriore chinasi, la glucochinasi, capace anch’essa di fosforilare il glucosio; mentre la

esochinasi ha una k dell’ordine del µM, la glucochinasi ha una k dell’ordine del mM: questo

m m

significa che, in caso di alte concentrazioni di glucosio ematico, il fegato riesce ad ottenere molto

più glucosio degli altri tessuti.

La glicolisi

La glicolisi è un processo catabolico che avviene in condizioni anaerobiche non strette all’interno

del citoplasma di tutte le cellule degli organismi viventi. In 10 reazioni permette, a partire da una

molecola di glucosio e due ATP, di ottenere due molecole di piruvato e quattro molecole di ATP per

un bilancio complessivo determinato dalla reazione:

+ +

Glucosio + 2 ATP + 2 Pi + 4 ADP + 2 NAD 2 Piruvato + 2 H O + 4 ATP + 2 ADP + 2 NADH/H

2

Oltre al glucosio, molti altri carboidrati possono entrare nella via glicolitica ed alimentarla se

preventivamente trasformati in uno degli intermedi che costituiscono questo tipo di metabolismo.

Disaccaridi e polisaccaridi come glicogeno, lattosio e amido possono essere idrolizzati a

monosaccaridi per azione delle α-amilasi, sia salivari che pancreatiche.

La glicolisi permette un primo utilizzo del glucosio in condizioni di bisogno energetico, per

successive reazioni e per controllo.

Sulla glicolisi intervengono diversi tipi di controllo, sia ormonale che metabolico.

A livello metabolico, la elevata produzione di G6P inibisce allostericamente la esochinasi I e la

esocinasi II, andando a normalizzarne la produzione in funzione del consumo. Un ulteriore controllo

metabolico è operato sull’enzima fosfofruttochinasi (PFK) secondo la concentrazione di ATP e

citrato: alti livelli di queste molecole bloccano l’enzima e, di conseguenza, la glicolisi. Allo stesso

modo, un’alta concentrazione di NADH è indice che la reazione procede correttamente, mentre alti

livelli di ADP e AMP sono segnali che la reazione non sta procedendo. In caso di presenza di molta

energia, il processo glicolitico è bloccato e nel fegato viene attivata la produzione di glicogeno a

partire da glucosio. Anche il fruttosio-1,6-bifosfato agisce

come regolatore allosterico del processo glicolitico.

A livello ormonale intervengono invece l’adrenalina (a

livello muscolare) e il glucagone (a livello epatico: entrambi

intervengono per aumentare la concentrazione di glucosio

nel sangue a partire da glicogeno. Una volta che l’ormone

si lega ad una proteina G , esso attiva la adenilato ciclasi,

s

che produce cAMP da ATP che a sua volta attiva la PKA.

L’attivazione della PKA permette la attivazione della

fosforilasi chinasi b in fosforilasi chinasi a che, a cascata,

fosforila la glicogeno fosforilasi b in glicogeno fosforilasi a

(forma attivata) e iniziando la demolizione del glicogeno a

glucosio-1-fosfato.

Il glucagone, ad esempio, è un ormone prodotto dalle

cellule α pancreatiche che, seguendo il processo

precedentemente descritto, catalizza la reazione di

demolizione del glicogeno a glucosio. Raggiunta la ottimale

concentrazione di glucosio ematico, esso si lega allo

specifico sito allosterico degli epatociti, inibitori della fosforilasi chinasi a.

Il recettore specifico del glucagone è costituito da un recettore transmembrana accoppiato a

proteina G che attraversa 7 volte la membrana stessa; nella subunità α è presente il nucleotide GDP

che, a seguito del legame del glucagone, si sgancia e si libera dalla proteina G. Data la maggiore

affinità di α per GTP (presente in quantità maggiore di GDP), esso spiazza GDP nel legame alla

subunità e, di fatto, le permette di attivare in cascata tutti i segnali chimici per cui è predisposta,

che nel caso del glucagone, riguardano la attivazione della adenilato ciclasi.

Destino del piruvato nella cellula

Una volta prodotto, il piruvato può subire

diversi destini che dipendono

principalmente dalle condizioni fisiologiche

e dell’ambiente circostante.

In condizioni di anaerobismo, il piruvato può

essere trasformato in lattato per rigenerare

+

le coppie NAD a partire da NADH oppure

generare etanolo per fermentazione.

In condizioni aerobiche invece, il piruvato

subisce decarbossilazione ossidativa per

dare Acetil-CoA ed entra nel ciclo di Krebs.

Ciclo di Krebs

Il ciclo di Krebs è un processo catabolico che avviene all’interno del mitocondrio e lo scopo

principale di questo processo metabolico non è tanto produrre direttamente ATP ma liberare

elettroni che, legati da FADH e NADH, vengono successivamente trasferiti alla catena respiratoria e

2

determinano la produzione di un gran numero di molecole di ATP. Oltre alla liberazione di elettroni,

il ciclo di Krebs è deputato anche a produrre numerosi composti che sono il substrato di altri enzimi

metabolici.

È un ciclo che si svolge in 8 reazioni e che porta a produrre 3 NADH, GTP e FADH a partire da una

2

molecola di Acetil-CoA con un bilancio totale descritto dalla reazione:

1 Acetil-CoA + Pi + GDP 3 NADH + GTP + FADH 2

Queste equivalgono alla produzione di 12 ATP (1 GTP=1 ATP; 3 NADH=9 ATP; 1 FADH =2 ATP) per

2

ogni singola molecola di piruvato: ciò significa che, per ogni molecola di glucosio entrata nella

glicolisi si ottiene, nel solo ciclo di Krebs, la produzione (indiretta) di 24 ATP.

Il controllo esercitato a livello metabolico è operato principalmente dall’ATP: se il rapporto ATP/ADP

è molto alto, il bilancio energetico è positivo e questo inibisce la isocitrato deidrogenasi,

permettendo così un accumulo di citrato a livello mitocondriale. Il citrato così accumulato è

trasportato fuori dal mitocondrio per mezzo di specifici trasportatori di membrana che lo

trasportano all’esterno: il citrato è un segnale di blocco sia nei confronti della glicolisi che del

metabolismo lipidico. Ovviamente è valido anche il caso opposto, ovvero la facilitazione da parte di

ADP.

In aggiunta al controllo operato da ATP è doveroso ricordare che, rapporti elevati dei segnali di

+

energia (ATP/ADP, NADH/NAD , Acetil-CoA/CoA-SH) portano al blocco allosterico del ciclo, mentre

rapporti più bassi lo attivano.

La fosforilazione ossidativa

La fosforilazione ossidativa rappresenta il culmine del metabolismo energetico negli organismi

aerobici: tutte le vie di degradazione dei carboidrati culminano nella catena respiratoria e nella

fosforilazione ossidativa. Scopo di questo processo metabolico è “pompare” quanti più protoni

possibile all’interno dello spazio intermembrana del

mitocondrio e sfruttare le coppie di elettroni disponibili

per ossidare le coppie NADH e FADH , fino ad ossidare

2

per ultimo l’ossigeno.

Gli elettroni utilizzati in questo processo vengono

+

incanalati all’interno degli accettori (NAD o FAD)

attraverso le reazioni di deidrogenazione dei catabolismi

precedenti.

All’interno della catena respiratoria, oltre al FAD e al

+

NAD , sono presenti anche altri trasportatori di elettroni:

un chinone idrofobico (ubichinone), citocromi e proteine

ferro-zolfo. L’ubichinone è un coenzima che può trasportare un solo

elettrone formando un radicale semichinonico o due

elettroni formando ubichinolo. L’ubichinolo è caratterizzato

dalla presenza di una coda idrofobica e da una testa

leggermente più idrofila per la presenza dei due ossidrili.

I citocromi sono proteine capaci di assorbire la luce visibile

per la presenza del gruppo prostetico eme. Nei mitocondri

sono presenti i citocromi a, b e c: mentre il gruppo eme dei

mitocondri a e b è legato saldamente alle proteine (ma

senza legami covalenti), il gruppo eme del citocromo c è

legato covalentemente attraverso residui di cisteina. Nei

centri ferro-zolfo, il ferro non è legato al gruppo eme ma ad

atomi di zolfo inorganico o a zolfo di residui di cisteina della

proteina.

All’interno del mitocondrio collaborano quattro complessi per originare la sequenza che porterà alla

fosforilazione ossidativa:

• Complesso I - NADH deidrogenasi: ha una forma ad L con un braccio immerso nella

membrana mitocondriale ed uno nella matrice. Catalizza simultaneamente il processo di

trasferimento di un idruro dl NADH e di un protone dal solvente allo spazio intermembrana

e il trasferimento di 4 elettroni dalla matrice allo spazio intermembrana;

• Complesso II - Succinato deidrogenasi: complesso enzimatico già presente nel ciclo di Krebs

che permette di rimuovere ulteriori protoni dal succinato e pomparli all’interno dello spazio

intermembrana;

• Complesso III - Ubichinone citocromo c ossidoreduttasi: l’ubichinolo trasferisce elettroni al

citocromo c e contemporaneamente pompa protoni dalla matrice allo spazio

intermembrana. Il citocromo c è una proteina solubile dello spazio intermembrana. Quando

il suo gruppo eme riceve un elettrone dal complesso III, esso si sposta verso il complesso IV

per trasferirlo ad un centro rameico binucleare;

• Complesso IV - citocromo ossidasi: trasporta gli elettroni dal citocromo c all’ossigeno

molecolare, riducendolo ad H O. Gli elettroni passano dal citocromo c al centro CuA, da qui

2

al gruppo eme a, al centro a -CuB ed infine a O : ogni volta che 4 elettroni attraversano

3 2

questo complesso, 4 protoni vengono prelevati dalla matrice per produrre acqua.

Al termine dei quattro complessi è presente un ulteriore enzima, la ATP sintasi, che sfrutta il

gradiente elettrochimico generato dall’accumulo di protoni per legare un gruppo fosfato ad ADP e

generare ATP. ATP sintasi è suddiviso in due grandi componenti, F e F : mentre il primo costituisce

0 1

il canale protonico, il secondo è caratterizzato dalla presenza di siti catalitici per la sintesi di ATP.

La fosforilazione ossidativa è il processo a maggior rendimento energetico generato nelle cellule

aerobiche: la completa ossidazione di una molecola di O porta alla sintesi di 30-32 molecole di ATP,

2

a differenza dell’ATP che ne genera solamente 2.

In linea generale anche questo processo metabolico è regolato dalla concentrazione dei segnali

energetici: rapporti di concentrazione elevati di ADP/ATP accelerano il processo.

Via del pentosio fosfato

A seconda delle esigenze della cellula, il glucosio può subire un destino metabolico differente dalla

glicolisi come, ad esempio, essere convertito a ribosio-5-fosfato (R5P) come precursore della sintesi

di alcuni nucleotidi.

La via del pentosio fosfato, oltre a produrre R5P per la biosintesi dei nucleotidi, produce anche

NADPH per le biosintesi riduttive; è costituita da una fase ossidativa ed una fase non ossidativa.

Nella fase ossidativa ottengo R5P da G6P, da quella non ossidativa ottengo F6P e G3P. Una volta

ottenuto G3P e F6P, questi possono essere nuovamente reimmessi all’interno del processo

glicolitico.

Quando la richiesta di NADPH prevale su quella di Ru5P, le transchetolasi e la transaldolasi

convertono l’eccesso di Ru5P in intermedi glicolitici; Quando la richiesta di Ru5P prevale su quella di

NADPH, il Ru5P può essere sintetizzato dagli intermedi glicolitici mediante le reazioni inverse: il

flusso attraverso la via è controllato dalla velocità della reazione catalizzata dalla G6PDH.

Glicogenolisi e Glicogenosintesi

La glicogenolisi è un processo

metabolico che porta alla

demolizione del glicogeno a dare

glucosio in caso di ridotti livelli

glucidici nel sangue. La glicolisi è

attivata e promossa dal glucagone

per attivazione della catena della

glicogeno fosforilasi.

Il prodotto ottenuto è glucosio-1-

fosfato (G1P) che può essere

trasformato in G6P dall’enzima

fosfoglucomutasi oppure essere

defosforilato dall’enzima glucosio

fosfatasi solo nel tessuto epatico) ed entrare nel torrente circolatorio come glucosio.

Quando i livelli ematici del glucosio sono elevati, ad esempio dopo un pasto, il glucosio in eccedenza

è trasformato in glicogeno per essere stoccato come zucchero di “pronto utilizzo”.

Il glucosio presente sotto forma di

G6P è convertito in G1P dalla

fosfoglucomutasi e

successivamente convertito in

UDP-glucosio dall’enzima

pirofosforilasi per reazione con

UTP. È da ricordare che la

glicogeno sintetasi non è in grado

di formare i legami 1,6 che invece

sono tipici dell’enzima

ramificante.

Non è possibile iniziare la sintesi

del glicogeno senza uno scaffold

iniziale, costituito dalla

glicogenina, capace di

autoglicosilarsi senza intervento

enzimatico esterno: una volta raggiunti 8 residui glicosidici, intervengono gli specifici enzimi.

Il controllo esercitato sulla glicogenolisi e sulla glicogenosintesi è operato principalmente a livello

ormonale. Tre sono gli enzimi coinvolti in questi processi metabolici: adrenalina, insulina,

glucagone.

Il glucagone è un peptide che si lega ad uno specifico recettore sul fegato e, tramite la trasduzione

del segnale da parte di proteine G e l’attivazione della cascata del cAMP, permette l’attivazione

della glicogeno fosforilasi a e quindi la demolizione del glicogeno a glucosio.

L’insulina invece ha una attività fosfatasica e, tramite legame a specifici recettori, defosforila la

glicogeno sintetasi (che è attiva solo se defosforilata) e attiva la fosfodiesterasi che trasforma il

cAMP in AMP, bloccando in successione anche la glicogeno fosforilasi.

A livello muscolare, il segnale può essere indipendente dall’intervento di glucagone ed insulina,

dato che glicogenolisi e glicogenosintesi sono dipendenti dalla richiesta muscolare per effettuare in

2+

generale sforzi. La fosforilasi chinasi è dipendente anche da elevate concentrazioni di Ca , che

possono portare comunque al medesimo risultato del glucagone.

Gluconeogenesi

La gluconeogenesi è un processo metabolico molto simile alla glicolisi ma promosso nella direzione

opposta. In realtà il processo gluconeogenetico prevede dieci reazioni chimiche, sette delle quali

sono in comune con la glicolisi. Tre delle reazioni della glicolisi sono irreversibili in vivo e quindi

inutilizzabili per la gluconeogenesi: fosforilazione di F6P a F-1,6-BP, fosforilazione di glucosio a G6P

e conversione di PEP in piruvato.

Mentre

glicogenosintesi e

glicogenolisi possono

essere effettuate

indistintamente sia dal

muscolo che dal fegato,

la gluconeogenesi è

operabile solo nel

tessuto epatico.

Nella gluconeogenesi

interviene la biotina,

importante coenzima

perché deputato al

trasporto del carbonato

nelle reazioni di

carbossilazione: non

può essere sintetizzata

e deve essere assunta

come vitamina.

Il controllo di questo processo metabolico è operato dal metabolita fruttosio-2,6-bifosfato, ottenuto

da F6P per intervento dell’enzima fosfofruttochinasi II, capace di operare con attività fosfatasica e

chinasica sulla posizione 2 del fruttosio. Quando è presente questo metabolita si ha l’attivazione

della fosfofruttochinasi I e di conseguenza si ha lo stimolo della glicolisi e l’inibizione della

gluconeogenesi. L’enzima PFK-2 è attivo quando defosforilato; mentre generalmente il glucagone

opera una fosforilazione, per promuovere la gluconeogenesi opera un intervento di defosforilazione

del fruttosio-2,6-bifosfato: il glucagone si lega al recettore accoppiato a proteina G, viene promossa

l’adenilato ciclasi e la cascata del cAMP, la PKA fosforila PFK-2 e ne attiva l’azione fosfatasica nei

confronti del metabolita di controllo.

L’insulina, differentemente dal glucagone, promuove una riduzione del cAMP e quindi favorisce la

forma defosforilata di PFK-2 con conseguente azione chinasica nei confronti di F6P: l’aumento di

fruttosio-2,6-bifosfato è il segnale metabolico di promozione della glicolisi.

METABOLISMO LIPIDICO

Acidi grassi, trigliceridi e lipidi di membrana

I grassi e gli oli derivano principalmente da acidi grassi: essi

sono utilizzati in funzione di riserva energetica. Hanno una

lunghezza della catena carboniosa che può variare da

poche unità fino a oltre 30 carboni e possedere o meno

doppi legami: questa caratteristica discrimina e differenzia

gli acidi grassi saturi (nessun doppio legame) dagli acidi

grassi insaturi (almeno un doppio legame).

Il punto di fusione e la solubilità di questi composti è molto influenzata dalla natura della catena

acilica, in particolar modo la sua lunghezza ed il numero di doppi legami presenti.

Scheletro carbonioso Struttura Nome sistematico Nome comune

12:0 CH (CH ) COOH Acido n-dodecanoico Acido laurico

3 2 10

14:0 CH (CH ) COOH Acido n-tetradecanoico Acido miristico

3 2 12

16:0 CH (CH ) COOH Acido n-esadecanoico Acido palmitico

3 2 14

18:0 CH (CH ) COOH Acido n-ottadecanoico Acido stearico

3 2 16

20:0 CH (CH ) COOH Acido n-eicosanoico Acido arachidico

3 2 18

24:0 CH (CH ) COOH Acido n-tetraeicosanoico Acido lignocerico

3 2 22

I trigliceridi sono composti da tre acidi grassi legati ad una molecola di glicerolo e nelle cellule

eucariotiche sono presenti come goccioline oleose all’interno del citosol con funzione di riserva

energetica. Gli adipociti

contengono grandi quantità di

questi trigliceridi sotto forma di

gocce di grasso pronte da

catabolizzare in acidi grassi

tramite lipasi secondo necessità.

Da un punto di vista “logistico”

e strutturale è più conveniente

trasportare e stoccare

trigliceridi a discapito di acidi

grassi poiché gli atomi di carbonio sono più ridotti e capaci di una migliore resa energetica; inoltre i

trigliceridi sono idrofobici e di conseguenza non idratati, risultando più leggeri per il trasporto.

La grande suddivisione dei lipidi di membrana è costituita dal grande divario tra glicolipidi e

fosfolipidi. Nei fosfolipidi di membrana

rientrano i glicerofosfolipidi e gli

sfingolipidi, lipidi con una

struttura a base di glicerolo o

sfingosina legati ad almeno un

acido grasso e ad un gruppo

fosfato. I glicerofosfolipidi sono

costituiti da uno scheletro di

glicerolo cui sono legati due acidi

grassi, un gruppo fosfato con

legato un sostituente polare. Gli

sfingolipidi hanno una struttura

simile ma una delle lunghe

catene carboniose è costituita

dalla catena laterale della

sfingosina.

Nei glicolipidi rientrano i

galattolipidi e gli sfingolipidi, con struttura molto simile a quella dei corrispettivi fosfolipidi ma senza

la testa polare. Gli sfingolipidi di questa classe di composti legano un solo acido grasso ed un mono-

o un oligosaccaride; i galattolipidi sono costituiti da uno scheletro di glicerolo e due catene di acidi

grassi come i glicerofosfolipidi senza il legame ad un gruppo fosfato ma ad un mono- o disaccaride

legato a sua volta ad un gruppo solfato.

I fosfolipidi possono essere catabolizzati da specifici enzimi come la fosfolipasi A (rottura di un

legame del glicerolo con un acido grasso), la lisofosfolipasi (rottura del legame con l’acido grasso

rimanente), la fosfolipasi C e la fosfolipasi D (rottura dei legami del gruppo fosfato con il glicerolo e

con il gruppo polare).

Gli steroli

Gli steroli sono lipidi

strutturali presenti nella

membrana di molte cellule

eucariotiche con la

caratteristica strutturale di

essere costituiti da quattro

anelli fusi.

Il colesterolo è il principale

sterolo contenuto nei

tessuti animali ed oltre che

essere contenuto nelle

membrane, costituisce il

precursore di diversi

prodotti come gli ormoni

steroidei e gli acidi biliari.

Tra i più importanti ormoni steroidei rientrano gli ormoni sessuali maschili e femminili come il

testosterone e il β-estradiolo oltre che gli ormoni prodotti dal surrene come cortisolo e aldosterone.

Mentre adrenalina e glucagone agiscono su specifici recettori presenti sulla membrana cellulare, gli

ormoni steroidei si legano a proteine intracellulari e, da soli o insieme, si legano al DNA e regolano

l’espressione genica. Anche gli ormoni tiroidei si legano al DNA.

Gli eicosanoidi

Gli eicosanoidi sono ormoni che vengono prodotti ed utilizzati nelle cellule prossime al sito di

produzione e sono coinvolti nel processo di riproduzione, nel dolore, nell’aumento di temperatura e

nell’infiammazione. Sono derivati dell’acido arachidonico ed esistono in tre grandi classi:

• Prostaglandine (PG): stimolano la contrazione uterina nel periodo mestruale e il parto, il

ciclo veglia-sonno, alcune aumentano la temperatura causando infiammazione e dolore;

• Trombossani: sono prodotti dalle piastrine e agiscono nella formazione dei coaguli sanguigni

e nella riduzione del flusso ematico verso il sito di coagulazione;

• Leucotrieni: potenti segnali biologici che, se sovraprodotti causano attacchi asmatici.

Le vitamine

Tra le vitamine più importanti ed essenziali ricordiamo le vitamine D, A, E, K .

1

La vitamina D è sintetizzabile dal colesterolo per una reazione fotochimica con la radiazione UV e a

livello renale ed epatico è

convertita in un ormone regolatore

del trasporto di calcio nell’intestino

e i livelli di calcio nei reni e

nell’osso.

La vitamina A deriva dal carotene si

chiama retinolo: è importante per

la visione e per trasmette il segnale

neuronale al cervello da parte del

pigmento. È assunta

nell’organismo come β-carotene,

convertito dai vertebrati in

vitamina A da parte di specifici

enzimi.

La vitamina E è un antiossidante che interviene a livello del mitocondrio per ridurre le quantità delle

specie superossido estremamente tossiche. Sono costituite da un anello aromatico reagisce e

distrugge le forme più reattive dei radicali.

La vitamina K è invece coinvolta nel processo di coagulazione: l’anello aromatico va incontro ad

1

una serie di ossidoriduzioni nella catena di produzione della protrombina attiva, una proteina del

plasma essenziale per la coagulazione.

Digestione, mobilizzazione e trasporto degli acidi grassi

Affinché i vertebrati possano assimilare gli acidi grassi, gli alimenti devono essere opportunamente

digeriti. Dopo il passaggio dallo stomaco, i cibi parzialmente digeriti entrano nell’intestino e qui

intervengono i sali biliari prodotti dalla cistifellea che emulsionano l’ambiente e permettono agli

enzimi (che solitamente operano in ambiente acquoso) di operare in un ambiente ricco di grassi. A

questo punto intervengono le lipasi epatiche che scindono il legame tra glicerolo e acidi grassi.

Questi prodotti diffondono all’interno delle cellule epiteliali che ricoprono l’intestino e qui

riconvertite in trigliceridi: per facilitarne il trasporto in un mezzo acquoso come il sangue, questi

ultimi sono assemblati insieme al colesterolo ed altre proteine in aggregati chiamati chilomicroni.

Nei chilomicroni sono presenti apolipoproteine che legano fosfolipidi, proteine, trigliceridi,

colesterolo e suoi esteri trasportandoli nel torrente circolatorio in forma di diverse lipoproteine: a

seconda del rapporto di immagazzinamento esistono le VLDL (Very Low Density Lipoprotein), LDL

(Low Density Lipoprotein), HDL (High Density Lipoprotein), VHDL (Very High Density Lipoprotein).

Una volta assorbiti a livello intestinale, i chilomicroni entrano nel sistema linfatico e trasportati al

tessuto bersaglio, in genere muscoli e al tessuto adiposo. In questi tessuti l’enzima lipoproteina

lipasi che idrolizza i trigliceridi ad acidi grassi e glicerolo, composti capaci di penetrare all’interno

delle cellule bersaglio: qui vengono ossidati per ricavarne energia (muscolo) o nuovamente

esterificati a trigliceridi per la conservazione (tessuto adiposo). I resti dei chilomicroni vengono

tradotti al fegato e qui internalizzati con endocitosi per ottenere energia dalla loro ossidazione o

per generare precursori della sintesi dei corpi chetonici.

Gli ormoni come adrenalina e glucagone giocano un ruolo importante nella demolizione delle

riserve lipidiche: una volta che questi ormoni vengono rilasciati per una carenza di energia

metabolica, si legano a specifici recettori sulla membrana degli adipociti e iniziano la trasmissione

del messaggio.

Attivano la adenilato ciclasi aumentando la concentrazione di cAMP e attivano la PKA specifica che

determina la rottura della gocciolina lipidica all’interno degli adipociti: la rottura la espone all’azione

di tre lipasi agenti su mono-, di- e trigliceridi, generando così acidi grassi e glicerolo. Gli acidi grassi

fuoriescono nel sangue e si legano alla sieroalbumina che li trasporta ai tessuti; qui vengono

rilasciati e trasferiti da trasportatori di membrana nel citosol cellulare per essere utilizzati come

combustibile metabolico. Il glicerolo residuo è fosforilato e ossidato a diidrossiacetone fosfato e può

entrare nella via glicolitica o gluconeogenica.

Affinché gli acidi grassi possano essere definitivamente utilizzati, essi devono passare dal citosol

cellulare al mitocondrio, ma acidi grassi con catene carboniose costituite da più di 14 carboni

devono sfruttare lo shuttle della carnitina:

1. L’acido grasso reagisce con il coenzima

A a dare Acil-CoA;

2. Gli Acil-CoA si legano al gruppo -OH

della carnitina a dare acil-carnitina

grazie all’enzima carnitina

aciltransferasi I;

3. Il trasportatore trasferisce gli acil-

carnitina all’interno del mitocondrio;

4. L’enzima carnitina aciltransferasi II

trasferisce il gruppo acilico dalla carnitina a CoA liberando Acil-CoA e carnitina

Il processo di ingresso nel mitocondrio è il punto di regolazione nel processo di ossidazione degli

acidi grassi, dato che il malonil-CoA (prodotto della biosintesi degli acidi grassi) è inibitore

allosterico della carnitina aciltransferasi I.

Mentre la degradazione degli acidi grassi avviene nel mitocondrio, la loro biosintesi avviene nel

citosol: tutte le cellule sono in grado di effettuare queste reazioni.

Ossidazione degli acidi grassi L’ossidazione degli acidi grassi nel mitocondrio

avviene in tre fasi distinte.

Fase 1. nella fase della β-ossidazione, gli acidi

grassi sono sistematicamente ossidati a singole

unità di acetil-CoA, partendo dall’estremità

carbossiterminale della catena di acido grasso;

Fase 2. L’unità acetilica dell’acetil-CoA è ossidata

a CO nel ciclo di Krebs producendo riduzione

2 +

dei trasportatori di elettroni NAD e FAD a NADH

e FADH ;

2

Fase 3. I trasportatori di elettroni ridotti

provenienti dalla β-ossidazione e dal ciclo di

Krebs donano alla catena respiratoria gli

elettroni che hanno ricevuto: permettono così di ottenere ATP da ADP e H O dalle specie

2

ossidanti dell’ossigeno.

L’ossidazione degli acidi grassi prende il nome di β-ossidazione perché avviene tra il carbonio α

e β dell’acido grasso; è un processo in 4 reazioni che permette la completa ossidazione di un

acido grasso a singole unità di acetil-CoA e formazione di specie ridotte di trasportatori di

elettroni:

Fase 1. Deidrogenazione tra i carboni α e β;

Fase 2. Idratazione del doppio legame;

Fase 3. Ossidazione del gruppo -OH sul carbonio β;

Fase 4. Rottura del legame tra i carboni α e β con

formazione di acetil-CoA ed un acido grasso con 2

carboni in meno

Possono essere ossidati anche gli acidi grassi insaturi e polinsaturi: gli enzimi isomerasi possono

convertire il doppio legame da cis a trans, mentre gli enzimi reduttasi possono saturare il doppio

legame.

L’ossidazione degli acidi grassi consuma nutrienti importanti e quindi è attivata solo quando

necessario tramite una specifica regolazione.

La prima regolazione operata avviene sullo shuttle della carnitina, inibito allostericamente dal

malonil-CoA proveniente dalla biosintesi degli acidi grassi. Gli acidi grassi non riescono ad entrare

nel mitocondrio e non possono essere ossidati: questo avviene quando il fegato dispone di molto

glucosio come combustibile e quando sta sintetizzando triacilgliceroli dall’eccesso di zucchero.

+

La seconda regolazione è operata in caso di alto rapporto [NADH]/[NAD ] che inibisce la β-

idrossiacil-CoA deidrogenasi e in caso di alte concentrazioni di acetil-CoA che inibiscono la tiolasi.

Durante il digiuno o l’attività fisica intensa diminuisce il rapporto ATP/AMP, si attiva AMPK (una

chinasi) che fosforila l’acetil-CoA carbossilasi che a sua volta catalizza la sintesi di malonil-CoA: viene

rimossa l’inibizione che permette la β-ossidazione e vengono quindi ripristinati i livelli di ATP.

I corpi chetonici

L’acetil-CoA che si è formato nel fegato durante l’ossidazione degli acidi grassi può entrare nel ciclo

di Krebs o trasformato in corpi chetonici che sono rappresentati da acetone, acetoacetato e D-β-

idrossibutirrato: il cervello di norma preferisce il glucosio, ma in caso di digiuno prolungato può

attingere anche l D-β-idrossibutirrato. Ad alte concentrazioni sono sostanze tossiche per

l’organismo. La sintesi di corpi chetonici avviene in quattro

fasi:

Fase 1. Condensazione di due acetil-CoA

a dare acetoacetil-CoA;

Fase 2. Condensazione con un’ulteriore

molecola di acetil-CoA a dare HMG-CoA;

Fase 3. Scissione di HMG-CoA in

acetoacetato e acetil-CoA;

Fase 4. Produzione alternativa di acetone

o D-β-idrossibutirrato.

L’accumulo di acetil-CoA per digiuno

prolungato o per diabete è causato dalla

sottrazione di intermedi di reazione nel ciclo

di Krebs e questo provoca una

sovrapproduzione di corpi chetonici che non

possono essere utilizzati dai tessuti

extraepatici.

L’aumento di questi corpi nel torrente

circolatorio abbassa il pH del sangue e genera

acidosi, che può portare al coma e alla morte. La alta concentrazione nelle urine e nel sangue dei

corpi chetonici è detta chetosi.

Biosintesi degli acidi grassi

La biosintesi degli acidi grassi avviene nel citosol cellulare, il primo prodotto di questo processo

inibisce allostericamente lo shuttle della carnitina ed evita che gli acidi grassi appena prodotti

vengano trasportati nel mitocondrio e ossidati.

In questo processo è coinvolto l’enzima acetil-CoA transcarbossilasi e l’acido grasso sintetasi. La

prima contiene un gruppo prostetico costituito da biotina. È un enzima controllato dal citrato, dal

glucagone e dall’insulina.

• Regolazione da citrato: se nel ciclo di Krebs ci

sono alti segnali energetici, la isocitrico

deidrogenasi è inibita e il citrato, fuoriuscendo

dal mitocondrio, attiva la acetil-CoA

transcarbossilasi, catalizzando quindi la biosintesi

di acidi grassi;

• Regolazione da glucagone: il glucagone fosforila

e attiva le lipasi, bloccando

contemporaneamente l’enzima carbossilasi;

• Regolazione da insulina: defosforila le lipasi e la

carbossilasi, disattivando le prime e attivando la

seconda. Viene prodotto malonil-CoA da acetil-CoA che va ad inibire e bloccare

l’ossidazione degli acidi grassi.

Una volta ottenuto malonil-CoA, si lega per legame tioesterico al

gruppo -SH della ACP ed inizia un ciclo in quattro reazioni che porta

ogni volta all’allungamento di due carboni la catena dell’acido grasso.

Fase 1. Condensazione del gruppo malonilico al gruppo acetilico;

Fase 2. Riduzione del gruppo ossidrilico del carbonio β;

Fase 3. Deidratazione del legame tra α e β;

Fase 4. Saturazione del doppio legame.

La catena così ottenuta è nuovamente trasferita sul gruppo -SH

dell’enzima, un nuovo malonil-CoA può legarsi e continuare così la

sintesi.

Biosintesi trigliceridi e fosfolipidi

Per la biosintesi dei trigliceridi e dei fosfolipidi si necessita come precursori il glicerolo-3-fosfato

e acil-CoA, ottenuti

rispettivamente dalla glicolisi

e da una reazione catalizzata

dalla acil-CoA sintetasi.

L’insulina interviene

attivamente su questo

processo, andando a

facilitare la conversione di

carboidrati in trigliceridi e, di

conseguenza, ridurre la

quantità di glucosio nel

sangue.

Per quanto riguarda la

biosintesi dei fosfolipidi, la

reazione iniziale è comune

alla biosintesi dei trigliceridi: occorre arrivare al precursore comune, cioè il fosfatidato.

Dopodiché esistono due possibilità

• Strategia 1: il diacilglicerolo è attivato per condensazione dell’acido fosfatidico ed

eliminazione di Ppi e formazione di CDP-diacilglicerolo;

• Strategia 2: la testa polare è attivata con CDP e l’alcol attivato entra nella reazione con

rilascio di CMP.

COLESTEROLO, STEROIDI, ISOPRENOIDI

Biosintesi del colesterolo Il colesterolo è il lipide più noto, per la correlazione

tra la sua concentrazione ematica ed il rischio

cardiovascolare associato. È altresì un importante

componente delle membrane cellulari e un

precursore degli ormoni steroidei e degli acidi biliari.

È essenziale per la vita, ma non richiesto dalla dieta:

infatti ogni cellula lo può sintetizzare a partire da

precursori semplici.

Il processo di sintesi è facilmente riassumibile in

quattro tappe:

Fase 1. Condensazione di 3 unità di acetil-CoA a

dare mevalonato;

Fase 2. Conversione del mevalonato in unità

isopreniche attivate;

Fase 3. Polimerizzazione di 6 unità isopreniche

a 5 atomi di carbonio a dare la struttura

lineare a 30 carboni dello squalene;

Fase 4. Ciclizzazione della catena a dare i 4

anelli del nucleo steroideo ed ulteriori

modificazioni minori a dare il colesterolo.

La sintesi del colesterolo, così come per gli acidi grassi, è regolata allostericamente dallo stesso

colesterolo, dalla disponibilità di ATP e dagli ormoni glucagone e insulina: glucagone ne inibisce la

sintesi, insulina la favorisce.

Ormoni steroidei Gli ormoni steroidei sono derivati del colesterolo. Nelle

ghiandole surrenali vengono prodotti due grandi classi

di ormoni steroidei: mineralcorticoidi (responsabili del

riassorbimento degli ioni inorganici da parte del rene) e

glucocorticoidi (responsabili della regolazione del

processo gluconeogenetico e di riduzione della risposta

infiammatoria).

Le gonadi maschili e femminili, oltre che alla placenta,

invece producono gli ormoni sessuali come gli androgeni

e gli estrogeni.

Un ormone degno di nota è il cortisolo, sintetizzato a

partire dal progesterone e prodotto a livello ipofisario su

stimolo dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) in

risposta a stimoli di stress.

L’azione del cortisolo fornisce diversi risultati:

• Favorisce la mobilitazione e l’utilizzo degli acidi grassi. Il glicerolo derivato dalla demolizione

degli acidi grassi è utilizzato per la gluconeogenesi;

• Stimola la demolizione delle proteine muscolari e il trasferimento degli amminoacidi al

fegato come precursori gluconeogenici;

• Riduce le difese immunitarie riducendo di conseguenza la risposta infiammatoria inibendo la

fosfolipasi A ;

2

• Diminuisce la sintesi di collagene e della matrice ossea accelerando l’osteoporosi;

• È responsabile della reazione del cervello detta “lotta o fuggi”.

La produzione del cortisolo è basata su un ciclo circadiano, alta produzione tra le 6 e le 9 del

mattino con riduzione fino a cessazione alle 20.

OSSIDAZIONE DEGLI AMMINOACIDI E PRODUZIONE DELL’UREA

Negli animali, gli amminoacidi vanno incontro a degradazione ossidativa in tre casi:

1. Nel normale processo di sintesi e degradazione delle proteine alcuni amminoacidi non

sono necessari a nuove sintesi e vengono degradati;

2. In una dieta ricca di proteine e amminoacidi in eccesso rispetto al fabbisogno, gli

amminoacidi vengono catabolizzati;

3. Durante il digiuno o il diabete mellito non trattato le proteine cellulari sono usate come

combustibile metabolico al posto del glucosio.

Il sottoprodotto delle reazioni di degradazione è l’ammoniaca, la quale deve essere

opportunamente trattata ed espulsa come urea.

Degradazione ossidativa Il processo di degradazione ossidativa permette

di demolire gli amminoacidi non utilizzati a dare

α-chetoacidi e ammonio, il quale deve essere

allontanato in sicurezza.

I composti che alimentano questo processo

provengono da diverse vie: ad esempio alanina

dal muscolo, glutammina da tessuti

extramuscolari, ecc…

Gli enzimi che operano in questo processo

metabolico sono delle transaminasi: alti valori

ematici di questo enzima indicano cirrosi

epatica.

Escrezione dell’azoto e ciclo dell’urea 4+

L’azoto ematico in eccesso, sotto forma di NH deve essere eliminato per conversione in un

sottoprodotto più facilmente gestibile e meno reattivo.

La regolazione del ciclo dell’urea dipende da numerosi fattori, tra cui anche la dieta: una dieta

iperproteica sarà costituita da numerosi scheletri carboniosi da dover eliminare. La degradazione

delle proteine cellulari in seguito al digiuno prolungato porta ad un accumulo di residui di ammonio.

ORMONI

Gli ormoni sono molecole o proteine prodotte in un tessuto, rilasciate in circolo e trasportate ad

altri tessuti dove, attraverso specifici recettori, espletano la loro funzione di trasmissione del

segnale.

Da un punto di vista intracellulare, un ormone può esercitare cinque tipi di effetti:

1. Generazione di un secondo messaggero come regolatore allosterico degli enzimi (cAMP,

cGMP, IP3, ecc…)

2. Attivazione di recettori tirosin-chinasici;

3. Variazione del potenziale di membrana e apertura o chiusura di un canale ionico;

4. Un recettore di adesione sulla superficie cellulare manda l’informazione al citoscheletro;

5. Una molecola steroidea provoca l’espressione di uno o più geni.

Gli ormoni amminici e peptidici sono solubili in acqua e si legano al recettore che attraverso la

membrana plasmatica, innescando la trasmissione del segnale.

Gli ormoni non solubili in acqua attraversano invece la membrana della cellula bersaglio e

trasmettono il proprio messaggio interagendo direttamente con il DNA e regolando una

determinata espressione di geni.

Gli ormoni possono essere endocrini (vengono secreti nel flusso sanguigno e trasportati alle cellule

bersaglio), paracrini (vengono rilasciati nello spazio extracellulare e vanno a cellule vicine) o

autocrini (vengono rilasciati ed esercitano l’effetto sulla stessa cellula).

È opportuno ricordare gli ormoni adrenergici

con i relativi recettori adrenergici. Importanti

esponenti di questa classe ormonale sono le

catecolammine, tra cui figurano adrenalina,

noradrenalina e dopamina. Intervengono

nella reazione “combatti o fuggi” quindi

preparano l’organismo ad uno sforzo fisico

importante in tempi brevissimi: facilitano

l’uso dei substrati energetici, aumentano l’apporto energetico agli organi vitali, aumentano il flusso

renale e facilitano la ricostituzione delle riserve energetiche.

Tra gli ormoni tiroidei è opportuno ricordare la

tirosina, la tetraiodiotironina (tiroxina o T ), la

4

triiodiotironina (T ). Questi ormonisono prodotti

3

dalla tiroide e sfruttano lo iodio per trasmettere il

proprio messaggio cellulare: aumentato

metabolismo ossidativo di carboidrati, proteine e

grassi.


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DETTAGLI
Esame: Biochimica
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologie farmaceutiche
SSD:
Università: Pisa - Unipi
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher manuel.grotti di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Biochimica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Pisa - Unipi o del prof Martini Claudia.

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