Statine, antiox, antiinfiammatori

8) xenobiotici-statine-antiossidanti-antiinfiammatori

Appunti di FITOFARMACIA -

prof.sa Barbara Rolando

a.a. 2024-2025 1

8) xenobiotici-statine-antiossidanti-antiinfiammatori

Colesterolo e funzioni ad esso

associate

Fisiologia e Distribuzione del Colesterolo

Il colesterolo è un lipide fondamentale per la fluidità delle membrane cellu-

lari, la sintesi degli ormoni steroidei, della vitamina D e degli acidi biliari.

Nell'organismo umano ne sono presenti circa 60 grammi totali, suddivisi in

due grandi pool:

Pool Fisso (2/3 del totale, ~40 g):

• Localizzato nei tessuti strutturali

(principalmente nel tessuto nervoso e nel cervello); è caratterizzato da un

ricambio (turnover) estremamente lento.

Pool Mobile (1/3 del totale, ~20 g):

• Presente in organi metabolica-

mente attivi (fegato, intestino), negli eritrociti e nel plasma sanguigno; ha

un turnover rapido ed è continuamente scambiato tra i vari distretti.

COLESTEROLO 2

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Natura e Classificazione delle Lipoproteine

Poiché il colesterolo è una molecola altamente idrofobica, non può

viaggiare libero nel sangue idrofilo e richiede l'assemblaggio in

un'architettura sferica anfipatica detta lipoproteina (composta da un

core di trigliceridi ed esteri del colesterolo, e un guscio esterno di

fosfolipidi, colesterolo libero e apoproteine).

Chilomicroni: Lipoproteine a bassissima densità prodotte

•

dall'intestino; trasportano i lipidi di origine esogena (alimentare).

VLDL (Very Low-Density Lipoproteins): Sintetizzate dal fegato

•

per trasportare i trigliceridi endogeni verso i tessuti periferici.

IDL (Intermediate-Density Lipoproteins): Prodotte dalla parziale

•

idrolisi dei trigliceridi contenuti nelle VLDL.

LDL (Low-Density Lipoproteins): Derivano dalle IDL a seguito di

•

un'ulteriore perdita di trigliceridi. Rappresentano la principale forma

di trasporto del colesterolo verso i tessuti periferici e possiedono il

più alto tenore di colesterolo (circa il 50% della loro massa). Sono

note come "colesterolo cattivo" perché, se in eccesso, tendono a

penetrare nell'endotelio vascolare e ad ossidarsi.

Lp(a) (Lipoproteina a): Variante strutturale delle LDL contenente

•

una proteina aggiuntiva (Apoproteina a); è un fattore di rischio ge-

netico indipendente per patologie cardiovascolari.

HDL (High-Density Lipoproteins): Sintetizzate da fegato e inte-

•

stino, possiedono il contenuto proteico più elevato (~50%) e una

quota ridotta di colesterolo (~20%). Svolgono il trasporto inverso

del colesterolo, prelevando l'eccesso di colesterolo dai tessuti peri-

ferici (inclusi i vasi sanguigni) per riportarlo al fegato, motivo per cui

sono definite "colesterolo buono". 3

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Aterogenesi e Formazione della Placca

Eziopatogenesi del Danno Vascolare: L'aterosclerosi è una patolo-

gia infiammatoria cronica a carico delle arterie di medio e grande

calibro.

Fasi dello Sviluppo della Placca (Ateroma):

1. Infiltrazione: Le LDL in eccesso attraversano l'endotelio dan-

neggiato o permeabile delle arterie, accumulandosi nello spa-

zio sub-endoteliale.

2. Ossidazione e Reclutamento: Nello spazio sub-endoteliale, i li-

pidi delle LDL subiscono modificazioni ossidative ad opera dei

radicali liberi (oxLDL). Questo processo richiama monociti cir-

colanti dal sangue attraverso l'espressione di molecole di ade-

sione cellulare.

3. Formazione delle Cellule Schiumose (Foam Cells): I monociti

penetrati nella parete vascolare si differenziano in macrofagi. I

macrofagi riconoscono le oxLDL tramite scavenger receptors e

le inglobano in modo incontrollato, trasformandosi in cellule

schiumose cariche di goccioline lipidiche. 5

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4. Progressione e Placca Fibrosa: L'accumulo di cellule schiumose

forma le "strie lipidiche". Successivamente, le cellule muscolari

lisce migrano dalla tonaca media alla tonaca intima e sintetiz-

zano matrice extracellulare (collagene), creando un cappuccio

fibroso sopra il core lipidico.

5. Morte Cellulare e Complicanze: Con il progredire della placca,

le cellule schiumose vanno incontro ad apoptosi/necrosi, rila-

sciando colesterolo libero e costituendo un centro necrotico

privo di cellule. Se il cappuccio fibroso si assottiglia e si rompe,

il materiale trombo-genico entra a contatto con il sangue, cau-

sando la formazione immediata di un trombo che può occlu-

dere il vaso (infarto del miocardio o ictus). 6

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Alcune tappe significative della sintesi del

colesterolo (epatociti –fegato) 7

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Biosintesi del Colesterolo ed Enzima HMG -

CoA Reduttasi

La Via del Mevalonato

La biosintesi endogena del colesterolo avviene prevalentemente

all'interno degli epatociti (nel citosol e nel reticolo endoplasma-

tico).

Reazioni Chiave

1. Condensazione di due molecole di Acetil-CoA a formare

Acetoacetil-CoA.

2. Aggiunta di una terza molecola di Acetil-CoA per generare il

3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA).

3. Tappa Limitante della Via (Rate-Limiting Step): L'HMG-CoA

viene ridotto ad Acido Mevalonico (Mevalonato). Questa rea-

zione richiede l'uso di 2 molecole di NADPH ed è catalizzata

dall'enzima HMG-CoA Reduttasi.

Regolazione dell'Enzima: L'HMG-CoA reduttasi è il principale

punto di controllo della sintesi di colesterolo.

Viene regolata negativamente dai livelli intramembrana di coleste-

rolo libero e mediante fosforilazione/defosforilazione ormonale. 8

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Intermedio tetraedrico (stato di transizione)

che si forma nella trasformazione dell’HMG

CoAverso acido Mevalonico 9

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Statine: Meccanism