Boncinelli, Edoardo, I nostri geni - Capitolo 3

Malattie genetiche dominanti e recessive

La malattia di Huntington, a differenza dell’albinismo, è invece dominante.

La fenilchetonuria è invece recessiva, il che significa che gli individui eterozigoti non la presentano.
Tutti gli eterozigoti hanno la fenilanina-idrossilasi di un omozigote normale. Conoscere il proprio genotipo è quindi importante, per evitare la procreazione tra due individui eterozigoti ad una mutazione genetica.

Anche l’anemia falciforme è recessiva, tuttavia il eterozigoti presentano il cosiddetto tratto falcemico o falcemia, ovvero, in un’atmosfera povera di ossigeno i loro globuli rossi tendono ad assumere la forma a falce.

Effetti della sostituzione dell'acido glutammico

Ma perché la sostituzione dell’acido glutammico con la valina produce tanto danno?

Il fatto è che le catene beta devono legarsi tra loro, poi con quelle alfa per formare la struttura quaternaria dell’emoglobina.

L’acido glutammico ha carica negativa, quindi le due catene beta si respingono leggermente creando un legame non troppo stabile.

La valina è neutra, per cui l’associazione fra le due catene diventa troppo stabile ed esse non si associano facilmente con le catene alfa.

Questo fa deformare il globulo, che assume una forma a falce, creando problemi alla circolazione.

L’organismo, riconoscendoli come abnormi, li fa distruggere dalla milza.

Distribuzione geografica e vantaggi evolutivi

Tale malattia è presente soprattutto fra la popolazione nera e questo perché vivono in luoghi con alta diffusione di malaria. E’ stato infatti dimostrato che gli individui eterozigoti sopportano meglio la malaria, e la natura ha dunque provveduto.
Anche nella malattia Tay-Sachs, recessiva, la causa di tutto è l’accumulo di sfingolipidi, il quale causa danni neurologici irreparabili.

Questa malattia è diffusissima tra gli ebrei. La ragione è semplice: gli ebrei sono sempre stati soliti sposarsi tra loro. L’accoppiamento tra consanguinei è rischiosissimo, perché la probabilità che una mutazione rara sia presente in entrambi i genitori diventa più alta.

Trasmissione della malattia di Huntington

Dicevamo che la malattia di Huntington è molto pericolosa, in quanto dominante.

Ciò significa che si trasmette alla discendenza qualunque sia il patrimonio genetico dell’altro genitore con il 50% di probabilità.

Non salta mai una generazione per comparire alla successiva, e quando compaiono i primi sintomi, chi ne è affetto ha già figli.

Solo nel 1993 si è scoperto quale fosse il gene responsabile di tale malattia. Si trova sul braccio corto del cromosoma 4, codificante la proteina “huntingtina”.

Talessemie beta e difetti di trascrizione

Per quanto riguarda la natura molecolare delle talessemie beta, sappiamo che esse compaiono quando ci sono 3 catene alfa ed una sola catena beta. Ma esse sono comunque normalissime. La talassemia beta è dunque un difetto di quantità, non di qualità. Forse il difetto si presenta non a livello del DNA, ma nella sua trascrizione come RNA.

I geni sono la parte informativa del DNA. Le regioni di DNA a monte di essi servono a decidere se un gene deve essere trascritto e in che quantità.

Quindi la talessemia beta è connessa ad essa.

Struttura del gene della beta-globina

Possiamo dire che il gene della beta-globina è sempre più grande di ciò che è trascritto. Questa parte è detta regione di controllo.

Nel gene della beta-globina, la zona prima del gene è detta prossimale ed ha un controllo stretto. Quella dopo è detta distale ed ha un controllo generale. A volte la regione prossimale è detta promotore. Ad essa si legano proteine che decidono se trascrivere o no quel gene.

Nella parte distale si legano i fattori di controllo, che decidono se trascriverlo è possibile e lo rendono effettivo.

Ricapitolazione. Nel gene una piccola parte è la regione codificante e contiene le informazioni per sintetizzare una proteina. Essa comincia sempre con ATG e termina con una tripletta di terminazione. Questa regione è il centro di una regione più ampia, che viene trascritta nell’RNA, e comprende una regione non trascritta a monte e una regione non trascritta a valle.Il primo nucleotide trascritto è detto sito d'inizio, e l’ultimo è formato da 200 residui di adenina.

L’eterozigote che ha un gene normale ed uno mutato è portatore di un lieve quadro clinico detto talassemia minor. Evitando l’unione di due eterozigoti si può prevenire la nascita di un figlio talassemico.

Mutazioni genetiche del cromosoma X

Vediamo ora nel dettaglio le mutazioni dovute ai geni del cromosoma X.

Il daltonismo, ad esempio, è molto più diffuso nei maschi che nelle femmine, così come l’emofilia. Queste perché sono connesse ai geni del cromosoma X. Nelle femmine, che possiedono due cromosomi X, la malattia si sviluppa con minor facilità, perché il cromosoma X sano proveniente da uno dei genitori è dominante rispetto a quello mutato dell’altro. Nei maschi, invece, è presente un solo cromosoma X, e se questo è mutato, la malattia si presenta.

Daltonismo e emofilia legati al cromosoma X

Esistono vari tipi di daltonismo: deuteron, protan (di cui il primo è il più diffuso) e tritan, nel quale manca anche il pigmento blu.

Le donne si dicono dunque portatrici sane, perché non presentano sintomi, ma trasmettono la malattia alla prole. Il patrimonio genetico del padre non ha alcun effetto.
Riguardo all’emofilia, quella classica è detta “emofilia a”. Il gene mutato è quello che codifica il fattore VIII della coagulazione. Di conseguenza ogni ferita diventa un’emorragia inarrestabile e potenzialmente fatale.

Oggi i fattori di coagulazione sono introdotti dall’esterno mediante trasfusioni.

Come esistono vari tipi di daltonismo connessi a geni sul cromosoma X, esistono vari tipi di emofilia. Come l’emofilia b, in cui è modificato il fattore IX.

Distrofia muscolare e gene difettoso

Una malattia ancora più grave è la distrofia muscolare, che porta alla sedia a rotelle e la morte sopraggiunge a 20 anni.

Il gene difettoso responsabile è il più grande che si conosca, con 2.000.000 di nucleotidi, la cui trascrizione richiede un giorno.