Concetti Chiave
- L'attivazione trascrizionale mediata da NF-κB coinvolge diverse vie di trasduzione, cruciali per le risposte immunitarie innate e adattative, come quella attivata dai recettori TLR e TCR.
- La proteina TRAF, un'ubiquitina E3 ligasi, gioca un ruolo chiave nel reclutamento e nell'attivazione del complesso recettoriale, avviando la cascata di eventi per l'attivazione di NF-κB.
- Il processo di ubiquitinazione inizia con l'attacco di ubiquitina alla Lys-63, conducendo alla fosforilazione dell'inibitore IκB-α e successivamente alla sua degradazione tramite il proteasoma.
- La chinasi TAK1 è attivata insieme a TRAF e fosforila IKKβ, facilitando l'attività del trimero IKK che è fondamentale per la continuazione della via di attivazione trascrizionale.
- Le proteine IKK, con funzioni specifiche, sono necessarie per la fosforilazione e l'attivazione del complesso RelA-p50, influenzando sia le risposte locali che potenziali effetti sistemici in caso di attivazione prolungata.
Attivazione trascrizionale mediata da NF-κB
La cascata di eventi che porta all’attivazione trascrizionale mediata da NF-κB riguarda non solo i membri della famiglia del recettore per il TNF, ma anche moltissime altre vie di trasduzione, importanti sia per l’immunità innata, come nel caso della trasduzione da parte di Toll-like receptors (TLR), sia per quella adattativa: la via in oggetto è infatti una tra quelle attivate dal riconoscimento da parte del complesso MHC-peptide operato da TCR (T-cell receptor).
Ruolo della proteina TRAF
In generale, si ha inizialmente il reclutamento nel complesso recettoriale della proteina TRAF, una ubiquitina E3 ligasi. Essa aggiunge dei monomeri di ubiquitina sul substrato che viene portato a contatto dal recettore, ovvero il complesso formato dalle chinasi IKKα e IKKγ (chiamata NEMO).
Meccanismi di ubiquitinazione e proteasoma
Il primo evento di ubiquitinazione riguarda la coniugazione dell’ubiquitina alla Lys-63. A ciò consegue l’attivazione della chinasi e, una volta fosforilata, si ha una fosforilazione in due residui diversi dell’inibitore IκB-α, complessato al dimero RelA-p50. Ciò è prerequisito per far avviare una nuova sequenza di ubiquitinazione, differente da quella precedente e che riguarda la Lys-48. L’aggiunta di questa catena di ubiquitina porta all’indirizzamento del complesso al proteasoma: l’inibitore viene rimosso e degradato, e si ottiene la forma attiva del complesso, cioè l’eterodimero RelA-p50. Questo complesso, tramite vari meccanismi di trasporto, è finalmente in grado di arrivare nel nucleo dove agisce sulle regioni promotrici di diversi geni importanti per la risposta infiammatoria.
Chinasi TAK1 e IKKβ
Più precisamente, analogamente a quanto accade nella via non canonica, insieme a TRAF si verifica, in realtà, il reclutamento e l’attivazione di un’altra chinasi che, nella via canonica, è la chinasi TAK1. Una volta che NEMO è stata ubiquinata, essa fosforila IKKβ, permettendo così l’azione Ser/Thr chinasica completa del trimero esercitata prevalentemente dalla subunità IKKα. Successivamente, come già detto, si ha la fosforilazione dell’inibitore e la via continua come descritto in precedenza.
Funzione delle proteine IKK
Nella cascata di attivazione sono inoltre necessarie altre proteine, le proteine IKK. Le forme α e β presentano un dominio Ser/Thr chinasico, mentre IKKγ, chiamata anche NEMO, ha solamente una funzione regolatoria. Gran parte delle azioni conseguenti al rilascio di TNF e al legame con il suo recettore è di tipo locale. Tuttavia, come verrà spiegato in seguito, azioni locali (che interessano anche altre citochine), qualora venissero prolungate, possono avere anche effetti a distanza. Di questi, una componente protettiva e benefica in risposta agli agenti microbici, se eccessiva, può causare effetti patologici.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo della proteina TRAF nell'attivazione trascrizionale mediata da NF-κB?
- Come avviene il processo di ubiquitinazione nell'attivazione di NF-κB?
- Qual è la funzione delle chinasi TAK1 e IKKβ nella via canonica di attivazione di NF-κB?
- Quali sono le conseguenze delle azioni locali indotte dal rilascio di TNF?
La proteina TRAF è una ubiquitina E3 ligasi che si recluta nel complesso recettoriale, aggiungendo monomeri di ubiquitina sul substrato, attivando così le chinasi IKKα e IKKγ (NEMO), essenziali per la cascata di attivazione trascrizionale (testo).
Il processo inizia con la coniugazione dell'ubiquitina alla Lys-63, attivando la chinasi e portando alla fosforilazione dell'inibitore IκB-α. Successivamente, si verifica una nuova ubiquitinazione sulla Lys-48, che indirizza il complesso al proteasoma per la degradazione dell'inibitore e l'attivazione del complesso RelA-p50 (testo).
Nella via canonica, la chinasi TAK1 si attiva insieme a TRAF e fosforila IKKβ, permettendo l'azione della chinasi IKKα, che è fondamentale per la fosforilazione dell'inibitore e il proseguimento della cascata di attivazione (testo).
Le azioni locali, se prolungate, possono avere effetti a distanza, con una componente protettiva contro agenti microbici, ma se eccessive possono causare effetti patologici (testo).
Accedi a tutti gli appunti
Tutor AI: studia meglio e in meno tempo
