Concetti Chiave
- I residui polimorfici delle proteine HLA-I e HLA-II si concentrano nei siti di legame, influenzando le varianti alleliche e l'espressione di recettori diversi.
- Il polimorfismo allelico gioca un ruolo cruciale nel riconoscimento dei linfociti T, poiché un peptide deve essere presentato da un MHC compatibile per il riconoscimento efficace.
- I promotori pI, pIII e pIV sono attivi in differenti tipi cellulari, influenzando l'espressione di CIITA e la risposta immunitaria.
- Patologie neoplastiche possono attivare specifici promotori, mantenendo l'espressione di CIITA, mentre altre condizioni possono ridurla.
- L'interferone γ attiva i promotori pIII e pIV attraverso il legame con il recettore di membrana, attivando meccanismi di trascrizione genica in vari tipi cellulari.
Residui polimorfici e varianti alleliche
La maggior parte dei residui polimorfici presenti sulle due proteine HLA-I e HLA-II si trova in corrispondenza del sito di legame del complesso. Questo è dovuto al fatto che gli esoni codificanti per le porzioni α₁ e α₂ nell’MHC-I (quindi E₂ ed E₃) e l’esone codificante per il dominio β₁ di MHC-II (quindi E₂β) sono le regioni maggiormente polimorfiche all’interno di questi geni. Questo fa sì che varianti alleliche di questi geni permettano di legare proteine differenti e che la condizione di eterozigosi per questi alleli permetta di esprimere differenti tipi di recettori.
Riconoscimento dei linfociti T
Questo polimorfismo influenza il meccanismo di riconoscimento da parte dei linfociti T e interviene nei meccanismi di restrizione: un linfocita è portato a riconoscere un determinato peptide solo se questo, oltre a presentarsi nella forma corretta, viene presentato da un MHC riconoscibile dal TCR. Nel caso in cui una di queste due condizioni non venisse rispettata, il linfocita non riuscirebbe a legarsi e quindi a riconoscere la cellula presentante l’antigene. Il recettore presente sui linfociti T, infatti, oltre a presentare un sito di legame per uno specifico antigene, possiede delle strutture altamente specifiche per il riconoscimento dell’MHC. Il TCR presenta anse ipervariabili per il riconoscimento del peptide o dell’MHC: i residui CDR1 e CDR2 delle regioni V hanno affinità maggiore per le molecole MHC mentre il residuo CDR3 contatta maggiormente il peptide.
In particolare:
• Il promotore pI è attivo nelle cellule di origine mieloide, nelle cellule dendritiche e nei macrofagi.
• Il promotore pIII è attivo nelle cellule linfoidi (linfociti B, linfociti T attivati e cellule dendritiche plasmocitoidi).
• Il promotore pIV è attivo in cellule di origine non ematopoietica (cellule epiteliali, timiche, endoteliali, fibroblasti e blastociti).
Alcune patologie neoplastiche possono portare all’attivazione di pIII e pIV e quindi a mantenere attiva l’espressione di CIITA mentre altre forme tumorali, alcuni patogeni e, probabilmente, le statine possono diminuire l’attivazione di pIV con conseguente riduzione dell’espressione di CIITA.
Interferone γ e attivazione genica
Funzionamento dell’attività dell’interferone γ su pIII e pIV:
• Il recettore di membrana lega IFN- γ.
• Si attivano JAK1 e JAK2 che fosforilano STAT1.
• STAT1 entra nel nucleo in forma dimerica e induce la sintesi di IRF1.
• Il dimero STAT1 agisce, insieme ad altri fattori (USF1, IRF1 e IRF2), inducendo la trascrizione di alcuni geni in macrofagi, tumori e altri tipi cellulari.
Domande da interrogazione
- Qual è l'importanza dei residui polimorfici nelle proteine HLA-I e HLA-II?
- Come influisce il polimorfismo sull'attività dei linfociti T?
- Qual è il ruolo dell'interferone γ nell'attivazione genica?
I residui polimorfici nelle proteine HLA-I e HLA-II si trovano principalmente nei siti di legame, rendendo queste varianti alleliche cruciali per il riconoscimento di diverse proteine e per l'espressione di vari recettori, come indicato nel testo.
Il polimorfismo determina il riconoscimento dei linfociti T, che possono legarsi a un peptide solo se presentato correttamente da un MHC riconoscibile dal TCR. Se una di queste condizioni non è soddisfatta, il linfocita non riesce a riconoscere la cellula presentante l'antigene.
L'interferone γ attiva il recettore di membrana, attivando JAK1 e JAK2 che fosforilano STAT1. Questo processo porta STAT1 nel nucleo, dove induce la sintesi di IRF1 e la trascrizione di geni in vari tipi cellulari, come descritto nel testo.
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