Concetti Chiave
- Il CD4 è un monomero allungato composto da 4 super domini di immunoglobuline, con una catena flessibile tra i domini D2 e D3 che favorisce l'interazione con le molecole MHC II.
- La struttura del CD4 presenta due tirosine fosforilabili separate da amminoacidi, creando motivi regolari che giocano un ruolo cruciale nella segnalazione cellulare.
- ZAP70 è una proteina chiave nella fase di segnale, dotata di due domini SH2 che legano tirosine, stabilizzando l'interazione e attivandosi tramite fosforilazione.
- La struttura di ZAP70 è raggomitolata in conformazione nativa, e la sua attivazione richiede la fosforilazione delle tirosine per interagire con i motivi ITAM e attivare il dominio chinasico.
- L'attivazione del TCR è complicata dalla presenza di molti complessi MHC-peptide, rendendo difficile comprendere come un singolo recettore possa attivare la risposta immunitaria.
Struttura del CD4
CD4 e CD8 hanno strutture di diverse:
- Il CD4 è un monomero molto allungato formato da una successione di 4 super domini di immunoglobuline. Fra il dominio D2 e D3 c’è una catena corta, flessibile che gli permette di ripiegarsi e di raggiungere anche porzioni distanti dalla superficie cellulare e prendere contatto con le molecole MHC II.
Funzione del CD4
Motivo in cui sono presenti due tirosine (Y) che possono essere fosforilate separate da due amminoacidi (XX) e da un quarto amminoacido che può essere una leucina/ isoleucina (L/I) a sua volta distanziate da una catena di amminoacidi diversi, che può essere lunga da 6 a 9 amminoacidi, dalla ripetizione dello stesso motivo. Si tratta quindi di due blocchi di tirosina distanziati in maniera regolare.
Ruolo della ZAP70
Ciò fece presupporre che si potesse trattare di una proteina che aveva ben due domini SH2 ciascuno riconoscente e capace di legare solo una tirosina. Tramite fishing genetico mirato si trovò il mediatore più importante nella fase cruciale del segnale che è: ZAP70, chain associated protein 70 KD (=una proteina di 70 Kd associata alla catena Z).
Di fatto mentre il legame di una sola tirosina è relativamente poco efficace, il legame attraverso i due domini SH permette una stabilizzazione notevole e un attracco della proteina ZAP 70 che viene fosforilata in diversi residui e diventa attiva a sua volta.
Struttura della ZAP70
Struttura della proteina ZAP70:
- 2 domini SH due distanziati dal dominio chinasico da una regione che presenta due tirosine importanti (Y 315, Y 319).
In conformazione nativa questa proteina è raggomitolata su se stessa per cui il dominio chinasico non può essere attivo/non può operare. Quindi l’apertura di questo richiede la fosforilazione delle tirosine in cui i domini SH2 sono liberi di interagire con i motivi ITAM e qui permettere anche la fosforilazione successiva al dominio chinasico che sarà l’ elemento cruciale per attivare completamente l’attività della proteina.
Attivazione del TCR
Quindi pochi complessi MHC- peptide saranno esposti, questi pochi complessi devono in qualche modo essere in grado secondo questo modello di riconoscere TCR e dare origine ad un aggregazione di questi TCR. Enigma ancora irrisolto pur essendoci delle ipotesi differenti nelle quali però non c'è stata comprovata e rimangono in questo momento.
Attraverso alcuni studi si è visto che alcuni segnali di attivazione possono derivare dal legame di un singolo recettore che pone una serie di quesiti sul come ciò avviene. E’ un po' più difficile capire cosa succede al TCR perché riconosce il complesso MHC- peptide sulla superficie delle cellule e i peptidi che sono riconosciuti sono persi in un mare di complessi MHC che presentano peptidi diversi, molto spesso peptidi self.
Domande da interrogazione
- Qual è la struttura del CD4 e come interagisce con le molecole MHC II?
- Qual è il ruolo delle tirosine nel funzionamento del CD4?
- Come si attiva la proteina ZAP70?
- Qual è la sfida nell'attivazione del TCR?
Il CD4 è un monomero allungato composto da 4 super domini di immunoglobuline, con una catena flessibile tra i domini D2 e D3 che gli consente di contattare le molecole MHC II, anche a distanza dalla superficie cellulare.
Il CD4 presenta due tirosine (Y) fosforilabili, separate da amminoacidi, che sono cruciali per la sua funzione, poiché permettono l'interazione con la proteina ZAP70, fondamentale per la trasduzione del segnale.
La ZAP70, che ha due domini SH, si attiva tramite la fosforilazione delle tirosine Y 315 e Y 319, che liberano i domini SH2 per interagire con i motivi ITAM, permettendo così la fosforilazione del dominio chinasico e l'attivazione della proteina.
L'attivazione del TCR è complessa poiché deve riconoscere pochi complessi MHC-peptide tra una grande varietà di peptidi, e rimane un enigma come un singolo recettore possa generare segnali di attivazione in questo contesto.
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