Ruolo cruciale dei canali Ca²+ nella fisiologia cellulare e loro regolazione

Importanza dei canali Ca²+

Per certi aspetti i canali Ca²+ assumono una rilevanza peculiare nella fisiologia delle cellule, poiché determinano un aumento della concentrazione di Ca²- nel citosol, e ciò determina dei cambiamenti nel comportamento di numerose proteine Ca²+-dipendenti.

Canali Ca voltaggio-dipendenti

Struttura dei canali Cav

I canali Ca voltaggio-dipendenti, Cav, mediano influssi di Ca in risposta alla depolarizzazione della membrana. I canali Cav sono composti da una subunità α1 molto simile a quella dei canali Nav. Nei canali Cav nativi la subunità α1 è associata con una subunità β intracellulare e con le subunitàtransmenbranaα2 e δ. Una ulteriore subunità γè stata trovata nei canali Cav del muscolo scheletrico.

Classificazione dei canali HVA

Da un punto di vista biofisico i canali Cav sono classicamente distinti in due classi: quelli a bassa soglia di attivazione (chiamati LVA, LowVoltageActivated), che si aprono in seguito a piccole depolarizzazioni della membrana ed inattivano velocemente, e quelli a alta soglia (chiamati HVA, High Voltage Activated), che presentano invece un V1/2 di attivazione più depolarizzato. I primi sono formati dalle subunità α Cav3.1-3.3, mentre i secondi sono formati dalle subunità appartenenti alle famiglie CaV1 e CaV2. I canali HVA possono essere ulteriormente distinti, su base farmacologica in: i) canali di tipo L (Cav1.1-4), sensibili alle diidropiridine; ii)Cav di tipo N (Cav2.1), selettivamente inibito dalla tossina w-conotossina-GVIA, estratta dal veleno di una lumaca; ii) canali Cav di tipo P/Q (Cav2.2), selettivamente inibiti dalla w-agatossina-IVA, estratta dal veleno di ragno. In molte cellule rimane tuttavia una componente della corrente HVA non inibita da nessuna delle tossine sopra descritte. Tale componente, viene denominata di tipo R (Cav2.3).

Canali di rilascio del Ca dai depositi intracellulari

Canali di rilascio del Ca

Sono canali presenti sulle membrane dei reticoli endoplasmatico e sarcoplasmatico, con la funzione di riversare il loro contenuto di Ca nel citoplasma. L’attività di questi canali, insensibile al potenziale, è regolata dalla concentrazione di Ca citosolico con una curva dose-risposta a campana: moderate concentrazioni di Ca interno attivano questi canali, mentre più elevate concentrazioni ne inibiscono l’attività. Esistono due distinte famiglie di canali di rilascio del Ca, i recettori dell’IP3 (IP3R) e i recettori della ryanodina (RyR). I primi sono attivati dall’IP3 che si forma nella cellula in seguito alla degradazione dei fosfolipidi inositolici da parte della PLC.

Regolazione dei recettori RyR

Per il RyR, sono state descritte due diverse modalità di regolazione del gating: i) possono essere meccanicamente accoppiati con canali Cav di tipo L presenti nella membrana plasmatica. La depolarizzazione della membrana provoca un cambiamento conformazionale dei canali Ca di tipo L, che a sua volta induce l’apertura dei RyR. In alternativa la loro attivazione è innescata dal cosiddetto rilascio di Ca indotto da Ca (CICR, CalciumInducedCalciumRelease):la depolarizzazione della membrana induce un influsso di ioni Ca dall’esterno. Il conseguente aumento del livello di Ca citosolico attiva i recettori per la ryanodina, cui segue un massivo, secondario aumento del Ca citosolico. Ad oggi sono state trovate sei subunità formanti i canali di rilascio del Ca, tre RyR e tre IP3R, tutte altamente omologhe. Si pensa che IP3R e RyR nativi siano formati dall’assemblaggio di quattro subunità che si aggregano a formare il poro centrale. Nel IP3R ci sono sei segmenti transmembrana, mentre nel RyR i plot di idrofobicità non sono molto chiari, per cui il numero di segmenti transmembranaè ancora incerto.