Riassunti Radioterapia

Riassunti radioterapia

Radioterapia: utilizzo di radiazioni ionizzanti a fini terapeutici, soprattutto in ambito oncologico.

Esistono poche indicazioni non oncologiche della RT:

• Patologia artrosica-degenerativa in pazienti anziani
• Ossificazioni eterotopiche (azione antinfiammatoria dopo la chirurgia, come nella protesi d’anca)
• Esoftalmo tireotossico (in combinazione con la farmacologica, va a colpire l’adiposoretroculare)
• Cheloidi
• MAV: con rischio emorragico importante.

Radiazioni ionizzanti: fenomeno di emissione e propagazione di energia nello spazio/materia con o senza massa. Per questo distinguiamo:

• Radiazioni corpuscolari (energia trasportata con massa): elettroni, protoni, neutroni
• Radiazioni senza massa: fotoni X, fotoni gamma (prodotti per decadimento naturale o tramite acceleratori).

N.B.: l’ordine di grandezza dell’energia utilizzata in RT è il megaelettronvolt (in radiodiagnostica si usa invece il kiloelettronvolt!)

L’entità dell’energia condiziona l’interazione radiazione-materia; nella RT si utilizzano radiazioni con un’energia minima in grado di espellere un elettrone dagli orbitali più esterni, ovvero un’energia minima in grado di provocare una ionizzazione -> per questo motivo tutte le radiazioni usate in RT sono ionizzanti.

Interazione radiazione-materia

Fase fisica: effetto fotoelettrico e/o effetto Compton che provocano una ionizzazione di un atomo. 10^-24 – 10^-12 secondi.

Fase chimica: radiolisi dell’acqua: con la ionizzazione si creano i radicali liberi, estremamente instabili e reattivi. 10^-12 - 10^-5.

Fase biologica: effetto biologico finale dell’interazione radiazione-materia: le radiazioni ionizzanti danneggiano gravemente il DNA sia in modo diretto che in modo indiretto. Giorni-anni.

• Danno al DNA diretto: mediato dagli elettroni espulsi dagli orbitali periferici
• Danno al DNA indiretto: mediato dai ROS prodotti dalla radiolisi dell’acqua

Il danno prodotto al DNA può essere più o meno grave; la cellula da parte sua inizia a riparare il danno, con percentuali di successo in funzione della dose ricevuta (maggiore è il danno, più difficile sarà riparare) ma anche della sua capacità intrinseca di riparazione (geneticamente determinata)  risultato finale sarà un danno residuo più o meno compatibile con la vita della cellula.

L’obiettivo rimane quello di uccidere il maggior numero di cellule tumorali, risparmiando al contempo il massimo numero di cellule sane.

Curva dose risposta

Si tratta di due curve sigmoidali: la TCP (tumor control probability) e la NTCP (normal tissue complication probability). La distanza tra le due rappresenta la finestra terapeutica: ovvero ottenere un effetto terapeutico positivo senza danneggiare eccessivamente i tessuti sani.

 Obiettivo della RT: sterilizzazione di tutte le cancer stem cells; se si riescono ad eliminare completamente, non vi sarà recidiva del tumore. Infatti basta la sopravvivenza di una sola CSC per avere una recidiva nel tempo.

Probabilità di ottenere sterilizzazione da CSC:

• Dipende dal numero di CSC da sterilizzare
• Dipende dalla dose: se aumento la dose, aumenta la probabilità di controllo del tumore.

Dose assorbita: è la quantità di energia ceduta per unità di materia. Si misura in Gray (Gy), dove 1 Gy = 1 J/1 Kg.

Dose equivalente: è la dose assorbita corretta per un fattore di qualità che dipende dalle caratteristiche fisiche delle radiazioni ionizzanti. Si misura in Sievert (Sv). Se il fattore di qualità è pari a 1, allora dose equivalente = dose assorbita. Poiché in genere questo fattore di qualità si basa sul trasferimento di energia, si distinguono:

1. Radiazioni a basso LET (sono la maggior parte di quelle usate sia in radiodiagnostica che in RT)
2. Radiazioni ad alto LET: ovvero l’adroterapia

Circa il 50% dei pazienti oncologici riceve, in un momento del suo iter terapeutico, un trattamento radioterapico.

La RT si distingue in:

• RT curativa (50%): obiettivo guarigione del paziente
• RT palliativa (50%): obiettivo il trattamento del sintomo (specialmente del dolore da mts)

La RT si associa spesso agli altri due pilastri del trattamento oncologico: la chirurgia e la chemioterapia. I scenari cambiano per ogni singola neoplasia e spesso in base anche allo stadio in cui essa di presenta alla diagnosi. Alcuni esempi:

Gli adroni sono particelle pesanti come i protoni. L’efficacia biologica relativa è maggiore rispetto ai fotoni X che sono a basso LET.

• Pz con K mammella: oggi la stragrande maggioranza è diagnosticato in fase precoce (T1: < 2 cm) e spesso il trattamento consta di chirurgia seguita RT post-operatoria sul letto chirurgico al fine di sterilizzare le rimanenti CSC. Non solo permette una netta riduzione delle recidive ma la RT aumenta anche la sopravvivenza.
• K retto: in questo ambito invece riveste un ruolo importante la RT neoadiuvante perché consente di percorrere una chirurgia più conservativa ed evitare interventi destruenti che esitano in colostomie.
• K prostata: nei pz a basso rischio ha dimostrato un’efficacia assolutamente pari alla chirurgia.
• K polmone NSCLC: l’associazione RT+CT in concomitanza ha dimostrato un’efficacia superiore al trattamento sequenziale.

Forme di radioterapia

• RT transcutanea o a fasci esterni: determinate apparecchiature producono radiazioni ionizzanti che vengono fatte convergere, attraverso porte d’ingresso del paziente, sul focolaio neoplastico.
• Brachiterapia: è il posizionamento di sorgenti radioattive naturali (isotopi radioattivi sigillati) all’interno della lesione neoplastica o nelle sue vicinanze. Ciò permette di ottenere dei gradienti di distribuzione della dose estremamente favorevoli (rapida caduta).

Apparecchiature nei reparti di radioterapia

Acceleratori lineari

Gli acceleratori lineari sono apparecchiature complesse che permettono di produrre in modo artificiale raggi X o elettroni.

Applicando una corrente elettrica con differente potenziale al catodo e all’anodo, si ottiene un fascio di elettroni. L’accelerazione degli elettroni viene frenata all’anodo e questo porta alla formazione di raggi X o elettroni.

L’acceleratore lineare, per motivi di radioprotezionistica, è posizionato in stanze dette bunker (muri spessi decine di cm di cemento armato) ed è un macchinario piuttosto ingombrante:

• Sezione acceleratrice
• Gantry che può ruotare a 360°
• Lettino dove si posiziona il pz

TC

Negli ultimi anni si è sviluppata la metodica della RT guidata dalle immagini che prevede di eseguire una TC volumetrica prima di ogni seduta di RT per andare a verificare la corretta centratura della lesione neoplastica che deve essere irradiata. Inoltre la presenza di collimatore multilamellari all’interno del gantry ci consentono di adattare il fascio alla morfologia del tumore (che è sempre irregolare) al fine di evitare nel maggior modo possibile l’irradiazione dei tessuti sani.

Differenza tra fotoni (raggi X) ed elettroni

• Gli elettroni hanno un’energia in profondità molto limitata  trattamento lesioni superficiali
• I raggi X invece sono più efficaci in profondità (il 60% della dose è presente a 10 cm dalla cute)  trattamento tumori profondi

Si tiene conto del rendimento in profondità delle radiazioni e quindi per ottenere una certa distribuzione della dose in corrispondenza della neoplasia, si usano più porte di ingresso.

Vi sono inoltre i protoni che invece hanno la capacità di raggiungere il massimo d’energia in profondità (fenomeno detto “Picco di Bragg”: non c’è quasi energia in ingresso, c’è il picco sulla lesione e non c’è quasi energia in uscita). La RT a base di protoni è vantaggiosa nel trattamento di  organi critici molto delicati target: adenoma ipofisario.

Tossicità del trattamento RT

Tossicità acuta: si manifesta durante la RT (giorni-settimane). Es.: mucosite per irradiazione di K in cavità orale.

Tossicità tardiva: si manifesta a distanza di molto tempo dalla RT (mesi/anni). Es.: iposcialia da danno alle ghiandole salivari maggiori dovuto a RT per K orale.

Come ottenere la più ampia finestra terapeutica possibile?

1. Aumentando la precisione dei trattamenti: quindi convergere la dose necessaria per la cura il più possibile sulla lesione neoplastica, limitando al massimo l’irradiazione dei tessuti sani
2. Conoscendo le basi biologiche della radioterapia

Basi biologiche della radioterapia

La radiobiologia si occupa di studiare gli effetti biologici delle radiazioni ionizzanti e permettono di giustificare il razionale secondo cui la RT viene somministrata frazionando la dose.

Si riconoscono le 5R della RT:

1. Radiosensibilità intrinseca
2. Ridistribuzione
3. Riossigenazione
4. Riparazione del danno da radiazioni
5. Ripopolamento

Radiosensibilità intrinseca

Sulla base empirica derivante dall’esperienza clinica, possiamo distinguere:

• Tumori radiosensibili (es. linfomi, seminomi)
• Tumori a radiosensibilità intermedia (la maggior parte dei carcinomi)
• Tumori radioresistenti (glioblastoma, melanoma)

Quindi tumori più radioresistenti richiederanno dosi più alte di RT; però la dose è anche in funzione della massa tumorale (più tumore c’è, maggiore deve essere la dose per ottenere un controllo).

Però se da un lato abbiamo il concetto di radiosensibilità intrinseca del tumore, dall’altro vi è la risposta del singolo individuo alle radiazioni: questo apre un campo innovativo come quello della radiogenomica. Infatti la radiosensibilità intrinseca è una caratteristica genetica individuale.

Ridistribuzione

Se analizziamo le curve di sopravvivenza delle cellule sottoposte a RT, vediamo che la sensibilità cellulare alla RT varia in base alla fase del ciclo cellulare in cui si trovano:

• G2 e M: max radiosensibilità
• S: minor radiosensibilità

Perciò se immaginiamo di somministrare in vivo una prima dose di RT, con questa moriranno le cellule che si trovavano in una fase del ciclo che le rendeva radiosensibili ma al contempo avremo la sopravvivenza di quelle che si trovavano in fase S.

Quelle che sopravvivono continuano il loro ciclo cellulare: ed ecco che somministrando una seconda dose, ad una certa distanza temporale dalla prima, posso ottenere la morte di questa frazione di cellule che si troverà ora ad essere radiosensibile.

Questo è uno dei motivi per cui si fraziona la dose di RT.

Riossigenazione

Rispetto al capillare centrale distinguiamo 3 diverse zone di tessuto:

• Zona 1: entro 150µm di distanza ben ossigenata
• Zona 2: l’ossigeno è sufficiente a mantenere in vita le cellule  è una zona ipossica
• Zona 3: il poco ossigeno che arriva non consente la sopravvivenza cellulare  zona necrotica

L’ossigeno però ha un ruolo molto importante nel condizionare la radiosensibilità: infatti le cellule ipossiche hanno una radiosensibilità ridotta a 1/3 di quella delle cellule normossigenate (fattore di enhancement legato all’O₂).

Alla luce di questa informazione, vediamo come frazionando la RT si ottengano vantaggi anche in questo scenario:

Seduta di RT al tempo t: ucciderà preferenzialmente le cellule ben ossigenate.

Nel frattempo avviene il restringimento dei cordoni cellulari: dopo la morte delle cellule più vicine al capillare, quelle più lontane si avvicinano progressivamente al capillare e quindi si troveranno meglio ossigenate  alla seconda seduta di RT verranno uccise perché la miglior ossigenazione le ha rese più radiosensibili.

Quindi frazionando la RT, ad ogni seduta si riesce ad uccidere le cellule ipossiche che non sarebbe possibile con una singola seduta.

Come si può migliorare l’ossigenazione di un tessuto al fine di renderlo più radiosensibile?

• Anni ‘70/’80: camere iperbariche associate alla RT
• Recentemente: migliorare i livelli di Hb  livelli non ottimali di Hb possono condizionare negativamente la capacità di ossigenazione dei tessuti, anche di quelli tumorali. I pazienti anemici rispondono meno alla RT: si può correggere con trasfusioni o con la somministrazione di EPO.
• Evitare l’esposizione tabagica!

Riparazione del danno da radiazioni

È la R più importante perché rappresenta il vero razionale alla base del frazionamento della RT.

Analizzando le curve di sopravvivenza cellulare in funzione della dose di RT ricevuta, vediamo che fino ad una certa dose le cellule sono in grado di riparare il danno da radiazioni. Superato un valore di dose X (quando ormai si sono saturati tutti gli enzimi di riparazione) la curva cresce esponenzialmente e abbiamo una proporzione diretta tra dose e mortalità.

Esistono 2 modi per cui una cellula può morire in seguito a RT:

• Danno letale: α (direttamente non riparabile)
• Danno subletale: β (accumulo di danni subletali)

Parametro α/β: è il valore di dose in corrispondenza del quale si uguagliano i contributi di mortalità cellulare legati ai due tipi di danno descritti.

• Tessuti ad elevato turn-over (es. tumori) hanno α/β elevato 8 Gy
• Tessuti a basso turn-over (es. tessuti sani) hanno α/β basso 2 Gy

Quindi per i tumori prevale decisamente la modalità di morte per danno letale; invece nei tessuti sani prevale la modalità di morte per accumulo di danno subletale. Un altro modo per descrivere il rapporto α/β è la diversa sensibilità al frazionamento dei diversi tessuti.

Le cellule dei tessuti sani sono più brave di quelle tumorali a riparare il danno da radiazioni: per questo motivo si fraziona la dose totale di RT in dosi quotidiane di 2 Gy ciascuna.

Il frazionamento convenzionale permette di ampliare la finestra terapeutica.

Ripopolamento

È la quinta R ed è l’unica che si contrappone al beneficio del frazionamento della dose.

Frazionare la dose totale in sedute quotidiane di 2 Gy ciascuna, 5 giorni a settimana, significa eseguire una RT che ha una durata di mesi (es. 70 Gy vuol dire 35 sedute da svolgersi in 7 settimane): è possibile che durante questo intervallo di tempo, le cellule tumorali che sopravvivono al trattamento possano ripopolare il tumore stesso.

Il concetto di ripopolamento è particolarmente valido per quei tumori con alto potenziale proliferativo.

Fattori che regolano il frazionamento della dose

1. Dose totale che si vuole raggiungere
2. Dose per frazione
3. Tempo globale del trattamento
4. Intervallo tra le varie frazioni di radioterapia

Nei tumori con alto potenziale proliferativo, un allungarsi eccessivo del tempo globale di trattamento può determinare un mancato controllo locale del tumore, portando ad un insuccesso terapeutico della RT, dovuto proprio al ripopolamento.

Negli anni si sono quindi testati dei frazionamenti non convenzionali per adattare la RT alle varie esigenze:

Iperfrazionamento accelerato

1,5 Gy 2 volte al giorno (dose giornaliera di 3 Gy invece che 2). Si riduce la durata del trattamento di un paio di settimane, per opporsi al ripopolamento. Es.: microcitoma polmonare.

Iperfrazionamento puro

La dose giornaliera di 2 Gy viene suddivisa in 1 Gy 2 volte al giorno. La durata globale del trattamento non cambia ma permette una riduzione del rischio di tossicità tardiva. Molto usato in pediatria, es. medulloblastoma che richiede irraggiamento dell’intero nevrasse.

Ipofrazionamento

La dose giornaliera è >2 Gy, a volte si fanno singole sedute da 8-10 Gy. Si usa solo in palliazione, dove non mi interessa più il problema di tossicità tardiva ma il controllo del sintomo. Es. mts cerebrali.

Fasi del trattamento radioterapico

1. Fase di simulazione
2. Fase di planning
3. Fase di somministrazione del trattamento RT

Fase di simulazione

• Identificazione del modo ottimale di posizionare un paziente
• Scelta del sistema di immobilizzazione ottimale (cuscino, maschere termoplastiche, casco stereotassico, ecc.)
• Studio TC della regione anatomica con una TC dedicata alla RT

La TC usata in RT è infatti diversa da quella usata in diagnostica: ha un lettino rigido e piatto in carbonio (deve essere un materiale inerte al passaggio delle radiazioni), il gantry ha dimensioni maggiori e sono presenti dei laser mobili.

N.B.: lo studio TC viene eseguito con il paziente nella posizione di trattamento, quindi con lo specifico mezzo di immobilizzazione scelto.

• Proiezione anatomica: dalla TC si va ad identificare sulla cute del paziente dei reperi. Questi reperi non sono altro che la proiezione sulla cute dell’isocentro del trattamento: l’isocentro è quel punto che dovrà essere centrato ad ogni singola seduta di RT. I reperi possono essere riportati con appositi laser sulla cute del paziente oppure sul dispositivo di immobilizzazione, in altri casi si esegue un tatuaggio.

Finisce così la fase di simulazione della RT: il paziente va a casa e le immagini acquisite alla TC vengono processate da grossi calcolatori chiamati TPS (treatment planning system).

Fase di planning

Nel planning l’obiettivo è quello di individuare la migliore tecnica radioterapica disponibile che ci consente di ottimizzare l’irradiazione.

Il primo step è la definizione dei volumi di interesse radioterapico:

• Gross Tumor Volume (GTV)
• Clinical Target Volume (CTV)
• Planning Target Volume (PTV)

GTV

È la malattia tumorale macroscopica: bisogna andare a definire l’estensione macroscopica della m