Ruolo e meccanismi dei recettori toll like nell'immunità innata

Recettori toll like[/h]

Scoperta dei recettori toll like

I recettori Toll like sono stati i primi recettori dell’immunità innata ad essere stati scoperti: nel 1990, dagli studi di Christiane Nüsslein-Volhard ed Eric Wieschaus su drosophila, si scoprì che una proteina, che venne denominata toll, era di fondamentale importanza per la formazione dei foglietti embrionali (il nome toll deriva dall’espressione das ist toll, traducibile con è incredibile, è fantastico, pronunciata osservando lo sviluppo di organismi con questo gene silenziato). Successivamente, nel 1996, si scoprì che toll aveva anche una funzione antimicrobica e vennero identificati una serie di recettori simili a toll (e denominati quindi Toll like receptors, TLR), in cellule con capacità fagocitica.

Funzione e struttura dei TLR

Nell’uomo sono presenti 10 TLR, nel topo 12: i TLR espletano la loro funzione formando omo/eterodimeri tra loro (gli eterodimeri sono TLR1-2 e TLR2-6). Alcuni sono presenti sulla membrana plasmatica (1,2,4,5,6), mentre altri su quelle endosomiali (3,7,8,9, che riconoscono acidi nucleici).

La struttura è formata da una parte extracellulare a ferro di cavallo, creata dal motivo LxxLxLxxN ripetuto 18-25 volte e in cui si riconosce una parte concava ed una convessa (che hanno funzioni diverse) e una parte intracellulare denominata TIR che è presente anche nel recettore di IL-1

Eccezioni e meccanismi dei TLR

La maggior parte dei TLR è presente sulle cellule dell’immunità innata, ma ci sono due importanti eccezioni: la prima riguarda TLR5, che è presente anche sugli enterociti e riconosce la flagellina(per essere precisi una parte di essa che viene esposta a seguito dell’endocitosi, a livello dell’endosoma) e TLR 7 e 9, presenti anche sui linfociti B e sulle cellule dendritiche plasmacitoidi.

Processo di attivazione dei TLR

Il meccanismo appena descritto è tuttavia solo la tappa finale di un processo più lungo, che coinvolge diversi sistemi del corpo dell’ospite:

1. LPS parzialmente degradato viene legato nel siero del sangue da un’apposita binding protein, detta LBP.

2. Il complesso LBP-LPS incontra una cellula con attività fagocitaria che esprime un recettore denominato CD14 e avviene lo scambio di LPS tra LBP e CD14. CD14 è un recettore ancorato alla membrana plasmatica da un’ancora di GPI ed è usato come marcatore dei monociti umani.

3. CD14 cede LPS a MD-2, che a sua volta favorisce la formazione dell’omodimero TLR4 attraverso il meccanismo sopra descritto.

4. La trasduzione del segnale può portare all’attivazione dell’infiammazione attraverso la produzione di citochine proinfiammatorie, oppure all’attivazione della risposta antivirale attraverso la produzione di IF-1: l’attivazione di un processo rispetto all’altro dipende dal tipo di cellula in cui è avvenuta la via di segnalazione.