Pompa protonica gastrica

Pompa protonica gastrica

La pompa protonica è una h+/k+ atp-asi localizzata in diversi tessuti animali e vegetali. È chiamata pompa protonica gastrica perché è presente in abbondanza a livello gastrico, dove presiede alla secrezione di ioni h+ e quindi all'acidificazione del contenuto del lume gastrico.
In farmacologia la pompa protonica gastrica è particolarmente importante perché rappresenta il bersaglio di diversi farmaci che agiscono in modo diretto o indiretto su di essa.
La pompa protonica gastrica presenta una struttura simile alla pompa na+/k+ atp-asi, con un meccanismo e un funzionamento analoghi, e scambia protoni con ioni k+ secondo un rapporto di 1 h+ per ogni ione k+.
È formata da una subunità α, costituita da 10 domini transmembrana, e da una subunità β, le cui funzioni non sono ancora completamente chiarite. È una pompa atp-asi di tipo p e quindi è in grado di autofosforilarsi: scinde l'atp e il gruppo pi viene legato al residuo di acido aspartico localizzato sulla pompa stessa.

Localizzazione e funzionamento delle cellule parietali gastriche

La pompa protonica gastrica è localizzata nelle cellule parietali gastriche della tonaca mucosa dello stomaco, precisamente nelle introflessioni della tonaca mucosa chiamate ghiandole gastriche.
L'epitelio della tonaca mucosa si introflette formando pieghe molto profonde che prendono il nome di ghiandole gastriche. Al loro interno sono presenti diversi tipi cellulari che secernono muco e altre sostanze.
Tra queste cellule si trovano le cellule parietali gastriche, responsabili della secrezione degli ioni h+ e cl- e quindi della formazione di hcl. Queste cellule hanno una forma triangolare e presentano una regione apicale rivolta verso il lume gastrico e una regione basolaterale rivolta verso l'interstizio.
Le cellule parietali gastriche possono trovarsi in due diversi stati funzionali.
Nella fase a riposo la cellula parietale gastrica non è pronta a secernere acido cloridrico perché la pompa protonica gastrica è internalizzata all'interno di strutture tubulo-vescicolari.
Nella fase secernente le strutture tubulo-vescicolari si fondono tra loro formando i canalicoli secretori, che sono in continuità con il lume gastrico. La cellula parietale gastrica entra in questa fase in risposta a ormoni, stimoli meccanici e stimoli chimici, come la presenza di cibo nello stomaco e l'attività dei diversi mediatori chimici.

Stimoli che regolano la secrezione acida gastrica

Gli stimoli mediati da neurotrasmettitori e mediatori chimici sono principalmente di tre tipi: acetilcolina, istamina e gastrina.
L'acetilcolina viene liberata dai neuroni post-gangliari del sistema parasimpatico, i cui corpi cellulari si trovano nei gangli intramurali.
L'istamina viene prodotta dalle cellule enterocromaffino-simili adiacenti alle cellule parietali.

La gastrina viene prodotta dalle cellule g antrali.
Questi tre mediatori chimici favoriscono il passaggio della cellula parietale gastrica dalla fase di riposo alla fase secernente. I loro recettori, attraverso le rispettive proteine g e i secondi messaggeri, attivano mediante cascate fosforilative il processo di traslocazione della pompa protonica dalle strutture tubulo-vescicolari ai canalicoli secretori.
Nel caso dell'istamina il secondo messaggero coinvolto è il camp, mentre nel caso della gastrina e dell'acetilcolina, che agiscono attraverso proteine gq, il secondo messaggero è il ca2+.
I neurotrasmettitori favoriscono quindi la formazione dei canalicoli secretori. Una volta formati, la pompa protonica si trova nella membrana dei canalicoli ed è pronta per funzionare.
Quando arriva il cibo nello stomaco, le cellule parietali gastriche quiescenti entrano nella fase secernente. Lo stimolo meccanico dato dalla presenza di cibo, gli stimoli chimici presenti negli alimenti, come alcune sostanze contenute nella caffeina, e i neurotrasmettitori liberati durante la fase digestiva determinano l'attivazione della secrezione acida.

Funzionamento della pompa protonica gastrica

La pompa protonica gastrica funziona trasferendo potassio dal lume gastrico, precisamente dal canalicolo secretore, verso l'interno della cellula attraverso lo scambio con gli ioni h+.
Il meccanismo prevede l'ingresso del potassio nella pompa, la fosforilazione della pompa stessa e un cambiamento conformazionale che permette la fuoriuscita degli ioni h+.
Il potassio arriva al canalicolo secretore passando sempre attraverso la cellula parietale gastrica, poiché è presente un canale che permette la fuoriuscita del potassio dalla cellula. La pompa protonica utilizza quindi il potassio precedentemente fuoriuscito per effettuare lo scambio.
Gli ioni h+, determinando l'elettropositività della regione della cellula parietale gastrica rivolta verso il lume gastrico, richiamano lo ione cl-. Lo ione cl- attraversa la membrana attraverso un canale specifico.
I mediatori chimici hanno quindi il compito di favorire la traslocazione della pompa protonica nei canalicoli secretori; successivamente il funzionamento della pompa determina l'ingresso del potassio nella cellula e l'uscita dello ione idrogeno.

Farmaci che riducono l'attività della pompa protonica gastrica

I farmaci che interferiscono con la secrezione acida gastrica possono agire attraverso meccanismi indiretti o diretti.
I meccanismi indiretti consistono nel blocco dei recettori per l'acetilcolina o per l'istamina, cioè dei recettori la cui attivazione, attraverso il camp o il ca2+, permette la traslocazione della pompa protonica verso la membrana del canalicolo secretore.
Il blocco di questi recettori impedisce quindi gli eventi che portano all'attivazione della pompa. Questi recettori vengono bloccati dagli antagonisti dei recettori muscarinici dell'acetilcolina, come la pirenzepina, oppure dagli antagonisti dei recettori h2 dell'istamina, come la ranitidina.
I meccanismi diretti consistono invece nel blocco diretto della pompa protonica gastrica attraverso i farmaci inibitori della pompa protonica, il cui bersaglio è direttamente la pompa stessa.
Tra questi farmaci il più conosciuto è l'omeprazolo. L'omeprazolo è un profarmaco: la sua struttura chimica non è inizialmente in grado di bloccare la pompa protonica.
Dopo somministrazione per via orale, l'omeprazolo raggiunge lo stomaco ma non agisce direttamente. Successivamente viene assorbito a livello intestinale, entra in circolo e raggiunge la cellula parietale gastrica.
Dalla cellula parietale entra nel canalicolo secretore, dove viene attivato. In questa sede si forma un composto intermedio, la sulfenamide, che stabilisce un legame irreversibile con la pompa protonica.
Essendo un blocco irreversibile, l'effetto permane fino a 48 ore, anche dopo che il farmaco è stato eliminato dal plasma. Infatti, sebbene i livelli plasmatici dell'omeprazolo diminuiscano fino a scomparire, la pompa protonica rimane bloccata.

Utilizzi clinici degli inibitori della pompa protonica

I farmaci inibitori della pompa protonica vengono utilizzati nel trattamento del reflusso gastroesofageo.
Sono inoltre impiegati nel trattamento dell'ulcera gastro-duodenale, spesso associata alla presenza di helicobacter pylori. Per questo motivo il trattamento con farmaci bloccanti la pompa protonica viene generalmente associato a una terapia antibiotica.
Vengono utilizzati anche nei casi in cui un altro trattamento farmacologico possa causare danni al microambiente gastrico, come nel trattamento prolungato con fans. In questi casi la terapia con fans viene associata a farmaci che riducono il funzionamento della pompa protonica per limitare il danno gastrico.