Concetti Chiave
- La piroptosi è un processo di morte cellulare che facilita il rilascio di citochine, essenziali per la risposta infiammatoria nei macrofagi e nelle cellule dendritiche.
- Meccanismi come l’efflusso di potassio, la rottura dei lisosomi e il rilascio di specie reattive dell’ossigeno attivano l'inflammasoma, causando una risposta infiammatoria.
- La produzione di citochine richiede segnali dell'immunità innata che inducono la trascrizione genica, come l'attivazione di NFkB tramite i toll like receptors.
- La struttura dell'inflammasoma è composta da complessi proteici in cui i domini pirinici sono interni e i domini CARD esterni, facilitando l'interazione con le procaspasi.
- Il cambiamento conformazionale delle procaspasi all'interno dell'inflammasoma porta all'autoclevage, producendo la forma attiva dell'enzima caspasi.
Il ruolo della piroptosi
L'inflammasoma si associa spesso, almeno nei macrofagi e nelle cellule dendritiche, a un particolare tipo di morte cellulare chiamato piroptosi (vedremo più avanti quali sono le caratteristiche di questo processo che richiede la trascrizione della gasdermina); è importante ricordare che questo processo non si verifica nei neutrofili e in qualche modo agevola il rilascio di queste citochine le quali non possiedono un peptide segnale che ne permette la secrezione attraverso il normale processo di trasporto nel reticolo endoplasmico, vescicola di secrezione e rilascio all’esterno. La morte per piroptosi è dunque fondamentale anche per la produzione delle citochine attive e il loro rilascio nell’ambiente extracellulare. Il dominio pirinico lega la proteina ASC e i domini CARD interagiscono coi domini CARD della procaspasi 1: questo evento innesca l’autoclevage (autoscissione enzimatica) e la caspasi attiva è libera di andare nel citoplasma e agire sui precursori delle citochine.
Meccanismi di attivazione dell'inflammasoma
Ricapitolando, come meccanismi generali guardando ai processi che conducono all’attivazione dell’inflammasoma vanno ricordati l’efflusso di potassio, la rottura dei lisosomi e il rilascio delle specie reattive dell’ossigeno (può essere una conseguenza della disfunzione del processo di fagocitosi); in qualche modo tutti questi segnali convergono nell’indurre una situazione patologica all’interno del citoplasma a cui la cellula reagisce con l’attivazione del processo infiammatorio.
Segnali dell'immunità innata
Un aspetto importante da ricordare è che mentre la caspasi viene attivata da questo meccanismo, ci devono essere altri segnali che inducono la produzione delle citochine che sono il substrato della caspasi. Questi segnali sono anch’essi segnali dell’immunità innata e agiscono attraverso l’induzione trascrizionale ex novo dei geni per la citochina: per esempio tramite NFkB (attivato a sua volta dai segnali indotti da altri toll like receptors, come TLR 4 e 3) che si lega nel nucleo e porta alla trascrizione del gene specifico che viene tradotto e la citochina viene a questo punto clevata. Collaborano dunque a questo percorso molecolare due eventi separati: un danno citoplasmatico e l’induzione trascrizionale.
Struttura dell'inflammasoma
Immagine che mostra la struttura “tentacolare” dell’inflammasoma; si tratta di complessi proteici di dimensioni importanti in cui le proteine sono strutturate in maniera tale che i domini pirinici rimangano all’interno, mentre i domini CARD proiettino verso l’esterno permettendo l’interazione con copie multiple della caspasi. A questo punto le procaspasi, grazie al cambiamento conformazionale e al fatto che diverse proteine sono vicine, iniziano a tagliarsi l’un l’altra producendo la forma attiva dell’enzima.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo della piroptosi nel rilascio delle citochine?
- Quali sono i meccanismi che attivano l'inflammasoma?
- Come avviene la produzione delle citochine in relazione all'inflammasoma?
La piroptosi è un tipo di morte cellulare che facilita il rilascio di citochine attive, essenziali per la risposta infiammatoria, poiché queste citochine non possiedono un peptide segnale per il trasporto tradizionale (come descritto nel testo).
L'attivazione dell'inflammasoma è indotta da segnali come l’efflusso di potassio, la rottura dei lisosomi e il rilascio di specie reattive dell’ossigeno, che creano una situazione patologica nel citoplasma, stimolando così il processo infiammatorio (come evidenziato nel testo).
La produzione delle citochine richiede segnali dell'immunità innata che inducono la trascrizione dei geni per le citochine, mediata da NFkB, in sinergia con il danno citoplasmatico che attiva la caspasi, come spiegato nel testo.
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