Ruolo delle molecole MHC non classiche nel sistema immunitario

Ligandi non convenzionali

Le molecole non classiche costituiscono dei ligandi per sottotipi T non convenzionali, infatti nelle MHC si trova una varietà di geni con funzioni molto specializzate:

• Alcune molecole della classe I funzionano come ligandi per l’attivazione o l’inibizione delle cellule NK e di sottoinsiemi non convenzionali di cellule T.

• Alcuni membri della famiglia CD1 presentano peptidi microbici a cellule NKT invarianti, cioè a cellule che possono funzionare sia come NK che come T perché presentano entrambi i tipi di recettori.

• Le MR1 appartenenti alle MHC non classiche presentano metaboliti microbici di folato alle cellule T invarianti associati alla mucosa (MAIT cells).

• Le T γ:δ riconoscono una variabilità di ligandi diversi.

Molecole specifiche per specie

Alcune molecole vengono espresse solo nell’uomo o solo nel topo, mentre altre presentano un omologo strutturale.
Esempi di tali molecole sono:

• HLA-C, presenta un alto polimorfismo ed è la più simile alla classe Ia. Ha un’espressione ubiquitaria, è associata alla β2 microglobulina (mβ2) e i ligandi peptidici possono essere riconosciuti dal TCR e anche dai recettori KIR di NK. La loro funzione consiste nell’attivare i linfociti T e inibire le cellule NK.

• H2-M3, T22 e T10, si trovano nel topo. T22 in particolare lega il TCR γ:δ solo lateralmente, si associa alla mβ2, ha un basso polimorfismo e non interagisce con ligandi. T22 e T10 sono importanti nella regolazione degli splenociti attivati.

• HLA-E e il suo omologo nel topo Qa-1. Entrambi hanno un’espressione ubiquitaria, si associano alla mβ2, hanno un basso polimorfismo e i ligandi sono peptidi leader MHC. La loro funzione consiste nel legare gli NKG2A e NKG2C, attivando o inibendo gli NK. Più in particolare, i recettori attivatori NKG2C, in forma dimerica con CD94, legano le molecole MHC causando una risposta attivatoria; mentre gli NKG2A associati a CD94 in seguito a legame con MHC provocano inibizione. CD94, NKG2A e NKG2C sono recettori con una porzione di tipo lectinico, membri della famiglia di recettori NK killer della lectin-like cell, codificati nel cluster NK receptor complex (NKC).

• MIC-A e -B si trovano nell’uomo e sono espressi in vari tessuti. Non associano la mβ2, hanno un polimorfismo moderato, non presentano ligandi e legano le NKG2D con lo scopo di provocare un’attivazione indotta da stress nelle cellule NK, γ:δ e CD8+.

• ULBPs si trovano nell’uomo mentre nel topo gli omologhi sono MULT1, H60 e Rae1. Hanno un’espressione limitata, non associano la mβ2, presentano un basso polimorfismo, non hanno nessun ligando, legano NKG2D. La loro funzione consiste nell’attivare tramite induzione gli NK. NKG2D ha un dominio attivatore non ITAM che è DAP 10. Questo dominio attiva la chinasi fosfaditilinositolo 3 che aumenta la sopravvivenza delle cellule NK.