Ruolo cruciale dell'IL-10 nella regolazione immunitaria e infiammazione

Produzione di IL-10

L’IL-10 viene prodotta da:

- cellule dell’immunità innata in particolare macrofagi (i macrofagi attivati sono i più grandi produttori) e cellule dendritiche classiche mieloidi, invece le cellule plasmacitoidi generalmente non sono in grado di produrre IL-10;

- linfociti T regolatori (sia cellule regolatorie FOXP3+ classiche, generate nel timo o derivate dalla polarizzazione dei linfociti T naive, ma anche FOXP3-);

- (recente scoperta) altre classi di linfociti in un contesto particolare come TH1, TH2, TH17 in momenti diversi della loro attivazione: es. linfociti TH1 producono IL-10 quando è presente uno stimolo prolungato o eccessivo dei linfociti T esposti ad alte dosi di antigene e citochine come IL-12, le elevate dosi di antigene sono legate ad un fenomeno di tolleranza da elevata concentrazione antigenica descritto in modelli sperimentali.

Attivazione e segnalazione

Nella produzione di IL-10 da parte di cellule dendritiche e macrofagi ma anche di subset non immunoregolari dei linfociti come TH1, TH2, TH17 un evento cruciale è l’attivazione della via di segnalazione che dipende da ERK (extracellular signal regulates kinase 1 and 2). È necessario un certo livello di espressione di ERK per avere la produzione di IL-10. Nel caso dei linfociti TH1, TH2, TH17 si associa all’attivazione delle vie di segnalazione STAT che sono innescate da specifiche citochine. (elenco continua)

Ruolo dei linfociti B

- linfociti B naive (solitamente si differenziano all’interno dei follicoli linfonodali in plasmablasti poi plasmacellule che migrano e sono in grado di produrre Ig, attivazione classica) ma alcuni parassiti, batteri e virus danno un’attivazione diversa che porta alla produzione di citochine tra cui IL-10 questa differenziazione particolare dei linfociti B viene considerata una via di formazione di cellule regolatorie in grado di dare immunosoppressione e di portare allo spegnimento dell’attivazione della risposta immunitaria.

Es. Leishmania major attraverso alcuni antigeni e una tirosin-chinasi BTK è in grado di attivare direttamente la produzione di IL-10. Alcune particelle che si formano durante assemblamento dei virioni del Polyoma virus possono attraverso il legame con TLR4 indurre in maniera anomala (rispetto all’azione pro-infiammatoria dei TLR) anche la produzione di IL-10. Antigeni sconosciuti di Salmonella typhimurium possono legare sia TLR4 che TLR2 attraverso la cascata di segnalazione che coinvolge MYD88 e portare alla produzione di IL-10.

In tutti questi casi la funzione del linfocita sarà diversa da quella classica di produzione di anticorpi ma diventano cellule con azione immunoregolatoria.

Via di segnalazione dell’IL-10:

1. richiede legame di un omodimero di IL-10 ad un recettore formato da due componenti (α e β) che si assemblano a formare un eterodimero il quale agisce prevalentemente attraverso JAK1 e Tyk2, sono presenti diverse vie di attivazione ma la principale è rappresentata da STAT3;

2. dal recettore partono anche altre vie di segnalazione che complessivamente danno origine alle modifiche del profilo trascrizionale che è tipico per ciascuna citochina, non è solo l’asse JAK-STAT ma anche altri mediatori intracitoplasmatici sono responsabili dell’azione completa, della diversità e della complessità del segnale nella regolazione trascrizionale tipica di ciascuna citochina.

Azioni dell'IL-10

Azioni dell’IL-10:

- anti-infiammatoria soprattutto in condizioni fisiologiche nei MALT e serve a mantenere uno stato di non responsività e bloccare le risposte infiammatorie eccessive che in questi tessuti potrebbero avvenire per la presenza di batteri innocui che fanno parte della flora batterica commensale;

- agisce su i macrofagi e cellule dendritiche attivati impedendo la produzione di IL-12 e contemporaneamente anche di IFN-γ. L’effetto antagonista finale non riguarda interazioni con vie di segnalazione specifiche dell’IFN-γ ma un meccanismo indiretto di mancata produzione di IL-12 da parte delle APC;

- inibisce l’espressione di MHC-II e molecole costimolatorie, su macrofagi e cellule dendritiche, che sono fondamentali per l’attivazione dei linfociti T helper;

- nel topo delezioni nei geni che codificano per IL-10 sia globali che sottotipi cellulari specifici, ed anche delezioni del recettore dell’IL-10 portano ad uno stato di infiammazione cronica soprattutto nell’intestino, in quanto si ha la mancanza di un freno regolatore che permette ai linfociti in questi tessuti di essere attivati da antigeni provenienti dalla flora microbica solitamente innocua.