Fisiologia del sistema cardiovascolare

Indice

Introduzione 4
Fisiologia del cuore 5
Differenze con il tessuto muscolare scheletrico 5
Attività elettrica del cuore 6
Potenziale d’azione 6
Refrattarietà 7
Propagazione del potenziale d’azione 7
Ulteriori dettagli sull’elettrofisiologia del cuore 8
Extrasistole 8
Attività meccanica del cuore 9
Fasi del ciclo cardiaco 9
Contrattilità e lavoro del cuore durante il ciclo cardiaco 9
Toni cardiaci 10
Polsi arterioso e venoso 10
Gittata cardiaca 11
Fattori di accoppiamento tra circolo e cuore 11
Regolazione della gittata cardiaca 11
Controllo del cuore 14
Parametri regolati 14
Regolazione dell’attività cardiaca mediata dal sistema nervoso autonomo 14
Riflessi 15
Regolazione umorale 16
Variabilità del ciclo cardiaco 16
Elettrocardiogramma 17
Percorso dell’onda di variazione del potenziale 17
Onde elettrocardiografiche 17
Registrazione dell’ECG 18
Assi delle derivazioni 19
Vettorcardiogramma 19
Asse elettrico medio asse cardiaco 19
Aritmie 19
Attività automatica fuori dal NSA 20
Sistema vascolare 22
Emodinamica e biofisica del sistema circolatorio 22
Resistenza vascolare 22
Proprietà viscoelastiche dei vasi 23
Windkessel Modello 24
Variazioni di pressione nell’aorta 24
Emoreologia 25
Sistema arterioso 26
Pressione arteriosa 26
Microcircolo 28
Organizzazione morfofunzionale 28
Pressione capillare 28
Scambi microvascolari 30
Meccanismi di trasporto 30
Sistema venoso 32
Organizzazione morfofunzionale 32
Emodinamica 32
Ritorno venoso 32
Regolazione del flusso ematico locale 35
Cenni sulla fisiologia della muscolatura liscia 35
Autoregolazione 35
Fattori metabolici locali 35
Fattori endoteliali 36
Stimolazione dipendente dal flusso 36
Stimolazione nervosa 36
Stimolazione umorale 37
Termoregolazione 37
Regolazione a lungo termine 37
Formulario 3

Introduzione

Questo documento contiene materiale rielaborato da diverse fonti tra cui appunti presi a lezione e libri di testo.

Nella stesura si è cercato di rendere i concetti il più chiari possibile: non sempre è stato facile. La fisiologia del sistema cardiovascolare è complessa e richiederebbe di essere trattata, allo stesso tempo, da più punti di vista.

Poiché questo non è possibile se si vuole trattare gli argomenti con ordine e semplicità, ad una prima lettura alcuni passaggi potranno sembrare poco chiari o incompleti. Saranno tutti chiariti, o completati, nei capitoli successivi: in questi casi opportuni richiami e link aiuteranno ad agevolare la consultazione.

Questi appunti sono scritti e controllati da studenti: nessun docente ha mai verificato la correttezza di quanto viene esposto. Suggerimenti ed errori possono essere comunicati scrivendo un’email all’indirizzo seguente: appunti.unimed@gmail.com.

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L’immagine del cuore in copertina è stata creata da Freepik.

Fisiologia del cuore

Differenze con il tessuto muscolare scheletrico

Il tessuto muscolare cardiaco è composto da cardiomiociti che assumono un fenotipo differente a seconda che appartengano:

• Miocardio di lavoro;
• Sistema di conduzione.

In generale, tutti i cardiomiociti differiscono dalle cellule del tessuto muscolare scheletrico per i seguenti motivi:

• Sono cellule più piccole (10-15 mm di lunghezza);
• Sono frequentemente ramificati.

Al termine di ogni ramificazione, ogni cardiomiocita entra in contatto con la cellula adiacente tramite i dischi intercalari, strutture a livello delle quali si trovano: 1) i desmosomi che consentono il trasferimento dell’energia meccanica; 2) le gap junctions che consentono il trasferimento di ioni e piccole molecole.

Le gap junctions rendono il cuore un sincizio funzionale: dato che attraverso di esse possono passare ioni e quindi correnti ioniche, un’onda di depolarizzazione che si generi in qualunque cellula del miocardio è in grado di propagarsi passivamente nelle cellule adiacenti, depolarizzandole.

Le gap junctions non sono sempre aperte: l’apertura dei loro canali è regolata da diversi fattori tra cui 1) il pH; 2) [Ca²⁺]; regioni del miocardio colpite da ischemia, infatti, sono caratterizzate da una minor velocità di trasmissione del potenziale d’azione (l'accumulo di metaboliti determina un abbassamento del pH).

Si è detto che il miocardio comprende le strutture del miocardio di lavoro e del sistema di conduzione.

Le cellule del miocardio di lavoro contengono grandi quantità di proteine contrattili: mediano, quindi, la contrazione del cuore.

Le cellule del sistema di conduzione sono cardiomiociti specializzati che non contengono proteine contrattili ma che sono in grado 1) di generare, autonomamente, potenziali d’azione ritmici e 2) di propagarli a velocità controllata. Questi aspetti verranno approfonditi successivamente.

Dal punto di vista elettrofisiologico, vanno ricordate alcune differenze tra i potenziali d’azione che si generano nel muscolo cardiaco e quelli che insorgono nel muscolo scheletrico (M.S.):

• Il P.A. nel miocardio dura più a lungo (raggiunge i 200-250 ms) rispetto a quello del M.S. (circa 5 ms);
• Tale durata è imputabile alla presenza, nel P.A. cardiaco, di un plateau di lunghezza variabile nel quale il potenziale di membrana si assesta su valori intorno a 0 mV;
• In entrambi l’aumento della [Ca²⁺] intracellulare è mediato da due tipi di canali per il calcio: 1) il recettore per la diidropiridina, nel sarcolemma, e 2) il recettore per la rianodina, nel reticolo sarcoplasmatico; tuttavia:
  • Nel M.S. il cambio di conformazione voltaggio-dipendente del canale (1) si trasmette al canale (2) provocandone l’apertura: Ca²⁺ viene liberato quasi esclusivamente dal reticolo sarcoplasmatico, mentre il canale (1) funziona più come recettore che non come canale ionico;
  • Nel miocardio la concentrazione di calcio aumenta grazie a un meccanismo detto CICR (Calcium-Induced Calcium Release): l’apertura del canale (2) avviene in seguito a un precedente, seppur modesto, aumento della [Ca²⁺] locale provocata dall’apertura del canale (1).

Attività elettrica del cuore

Il sistema di conduzione del cuore è costituito dalle seguenti strutture:

• Nodo seno-atriale (NSA): pacemaker che genera il fisiologico potenziale d’azione;
• Tessuto di conduzione atriale: permette la propagazione del P.A. dal NSA al miocardio atriale; comprende il fascio di Bachmann;
• Nodo atrio-ventricolare (NAV): permette la propagazione del P.A. al miocardio ventricolare; in esso il P.A. viene condotto lentamente, in modo da coordinare la depolarizzazione del miocardio atriale e di quello ventricolare;
• Fascio di His e sue branche: conduce rapidamente il P.A. attraverso il setto interventricolare e al miocardio ventricolare; le branche in cui si divide (destra e sinistra) sono costituite da cellule di Purkinje che hanno una modesta attività ritmica.

Potenziale d’azione

Le cellule del cuore possono essere classificate, sulla base delle caratteristiche del P.A. che producono, in:

• Cellule a risposta lenta, dei NSA e NAV;
• Cellule a risposta veloce, del miocardio di lavoro e del tessuto specifico di conduzione (atriale, fascio di His, branche).

Il potenziale d’azione delle cellule cardiache viene comunemente suddiviso in 5 fasi.

Fase 0 - Depolarizzazione

Cellule a risposta veloce: causata dall’apertura di canali Na^v simili a quelli presenti nelle cellule eccitabili nervose.

Sebbene alcune cellule, ad esempio le cellule di Purkinje, siano dotate di un'attività ritmica simile a quella delle cellule nodali, in condizioni fisiologiche queste non dettano il ritmo di contrazione del cuore: la loro depolarizzazione spontanea avviene lentamente e vengono invase da un P.A. in propagazione prima che venga raggiunto il potenziale soglia.

Cellule a risposta lenta: causata dall’apertura di canali permeabili a Ca²⁺. In queste cellule sono praticamente assenti i canali Na^v.

La depolarizzazione che innesca il P.A. è prodotta da particolari correnti depolarizzanti che attraversano la membrana quando la cellula è a riposo:

• Con lievi depolarizzazioni (-60 mV) si aprono i canali Ca²⁺ LVA (T) che generano una corrente depolarizzante transiente;
• Quando il potenziale di membrana raggiunge valori intorno a -40 mV si aprono i canali HVA (L), con una cinetica più lenta, che producono una corrente entrante che rappresenta il fronte depolarizzante del P.A.

Fase 1 - Ripolarizzazione parziale precoce

Cellule a risposta veloce: causata dall’inattivazione dei canali Na^v e dall’apertura di canali voltaggio dipendenti permeabili a K⁺ (corrente I_TO). Questa fase non è presente nelle cellule a risposta lenta.

La corrente K⁺ (Transient Outward) passa attraverso canali I_TO voltaggio-dipendenti che si aprono con la depolarizzazione e che sono caratterizzati da una rapida cinetica di inattivazione: il potenziale di membrana subisce quindi una parziale ripolarizzazione fino a circa 0 mV.

Nelle cellule di Purkinje è presente anche una corrente Cl^-.

Fase 2 - Plateau

Cellule a risposta veloce: caratterizzata da una corrente al calcio depolarizzante e da una corrente al potassio iperpolarizzante che si compensano a vicenda.

La corrente Ca²⁺ (I_SI, Slow Inward) è mediata, in questa fase, dagli stessi canali L (HVA) che si aprono durante la fase 0 (-40 mV) con una cinetica lenta. Gli stessi vanno incontro ad inattivazione a causa 1) della ripolarizzazione dovuta al prevalere delle correnti K⁺ e 2) dell’aumento della [Ca²⁺] citoplasmatica.

La corrente K⁺ (I_Kv, Delayed Rectifier) è mediata da due tipi di canali che si distinguono per la loro cinetica:

• Canali K_S si inattivano lentamente con la ripolarizzazione;
• Canali K_R si inattivano rapidamente nella fase 2, per poi riattivarsi durante la fase 3 accelerando la ripolarizzazione.

Il risultato di questo equilibrio dinamico è il seguente:

• Inizialmente, le correnti I_SI e I_Kv si elidono a vicenda e il potenziale di membrana si stabilizza attorno agli 0 mV;
• In seguito la corrente I_Kv prevale sulla I_SI a causa 1) dell’inattivazione dei canali L del Ca²⁺ e 2) dell’apertura di un numero sempre maggiore di canali K_R.

È l’ingresso di calcio che si ha durante il plateau ad innescare la contrazione delle fibre muscolari.

Questa fase non è presente nelle cellule a risposta lenta.

Fase 3 - Ripolarizzazione

Cellule a risposta veloce: al termine della fase di plateau si assiste 1) all’inattivazione dei canali L (I_SI); 2) a correnti ripolarizzanti K⁺ di intensità crescente.

Come si è visto nel paragrafo precedente, queste ultime sono condotte da diversi tipi di canali che si aprono in momenti diversi:

• Canali K_S (Slow);
• Canali K_R (Rapido);
• Canali K_UR (Ultra-Rapido).

Nell’ultima fase della ripolarizzazione (-50/-60 mV) si aprono anche i canali K_IR, che determinano il potenziale di membrana a riposo.

Cellule a risposta lenta: correnti ripolarizzanti al K⁺ riportano la cellula al potenziale di riposo.

Fase 4 - Riposo o depolarizzazione diastolica

Cellule a risposta veloce: il potenziale di membrana è stabile a valori di riposo (circa -90 mV).

Il potenziale è determinato da una corrente al potassio condotta da canali K_IR (Inward Rectifier):

• Si chiudono con la depolarizzazione e si riaprono con la ripolarizzazione intorno a valori di -60 mV;
• Conducono una corrente uscente e ripolarizzante di ioni K⁺ che raggiunge la massima intensità durante le ultime fasi della ripolarizzazione, per poi ridursi quando il potenziale di membrana si avvicina a E_K (-90 mV).

È assai importante che il canale K_IR sia rettificante verso l’interno: se così non fosse, durante il potenziale d’azione si avrebbe una forte corrente uscente di ioni K⁺ che potrebbe esaurire la concentrazione intracellulare degli stessi.

Cellule a risposta lenta: non sono in grado di mantenere un potenziale di riposo stabile; la fase 4 viene detta di depolarizzazione diastolica.

Questa è caratterizzata:

• Nelle fasi iniziali, da una corrente I_f (funny) condotta da canali HCN;
• Nell’ultima fase, da una corrente Ca²⁺ condotta da canali T;
• È gradualmente amplificata dall’inattivazione dei canali K⁺ durante la ripolarizzazione della cellula.

I canali HCN sono cationici e aspecifici. Si aprono con la ripolarizzazione, intorno a -50 mV, e la corrente che conducono (I_f) aumenta gradualmente di intensità durante la fase 4.

Quando la corrente I_f depolarizza la membrana fino a -60 mV si aprono i canali T del Ca²⁺ che portano il potenziale al valore soglia (-40 mV) per l’apertura dei canali L.

L’intensità della corrente I_f determina la frequenza cardiaca attraverso la velocità con cui avviene la depolarizzazione spontanea nelle cellule pacemaker. Come si vedrà, l’apertura dei canali HCN è regolata dalla [cAMP] intracellulare: a concentrazioni elevate questi canali si aprono a potenziali meno negativi, quindi in anticipo.

Refrattarietà

In ogni cellula eccitabile esiste un periodo durante il quale i canali voltaggio-dipendenti del sodio sono inattivati, e non può essere innescato alcun potenziale d’azione: è detto periodo refrattario assoluto.

Con la ripolarizzazione, aumenta la frazione di canali che escono dall’inattivazione; questi stessi canali sono quindi disponibili per generare un nuovo potenziale d’azione, ma la corrente depolarizzante necessaria per la loro apertura deve avere intensità maggiore rispetto a quella che sarebbe necessaria se la cellula fosse in condizioni di riposo: questo secondo periodo viene detto periodo refrattario relativo, e il potenziale d’azione che si genera nella sua durata ha caratteristiche diverse da quello normale.

Nella cellula cardiaca il potenziale d’azione deve potersi propagare alle cellule adiacenti attraverso le gap junctions per innescare la contrazione del miocardio. Esiste in queste cellule un periodo durante il quale tale potenziale d’azione non può essere generato (PRR) o può essere generato, ma le sue caratteristiche non sono tali da garantirne la propagazione. Tale periodo viene detto periodo refrattario effettivo e corrisponde al periodo refrattario assoluto e a parte del relativo.

Propagazione del potenziale d’azione

Tempistiche di propagazione

In condizioni fisiologiche il potenziale d’azione cardiaco nasce nelle cellule a risposta lenta del nodo seno-atriale.

Da questo punto l’impulso si propaga a macchia d’olio raggiungendo:

• Atri, prima il destro (70 ms) poi il sinistro (90 ms);
• NAV dopo 30 ms tramite tessuto di conduzione specifico.

Il NAV è l’unica via che il potenziale d’azione può percorrere per raggiungere, dal miocardio atriale, i ventricoli.

La depolarizzazione dei ventricoli deve avvenire in ritardo rispetto a quella degli atri, in modo che possa completarsi il riempimento delle camere ventricolari. Tale ritardo è, in condizioni fisiologiche, di circa 120-130 ms; alla sua introduzione partecipano:

• Il NAV (ritardo di 90 ms);
• Il fascio di His (ritardo di 30-40 ms).

Di conseguenza, la depolarizzazione dei ventricoli inizia dopo circa 160 ms rispetto all’istante in cui il P.A. è stato generato nel NSA; è completa dopo 190 ms.

Velocità di conduzione

Le tempistiche che sono state esposte nel paragrafo precedente sono determinate dalla diversa velocità con cui le componenti del sistema di conduzione e del miocardio sono in grado di condurre impulsi elettrici.

La velocità di conduzione dipende da:

• Caratteristiche del P.A.: ampiezza, forma;
• Caratteristiche della cellula: diametro, costante di spazio, densità di gap junctions, densità di canali Na^v.

Di seguito sono riportate le velocità di conduzione relative alle varie cellule del cuore.

Le cellule di NSA e NAV sono piccole, poco ramificate e hanno poche gap junctions. Poiché il loro potenziale di riposo si aggira intorno ai -60 mV, il P.A. che producono ha un’ampiezza relativamente piccola; inoltre, i canali L che conducono la corrente depolarizzante hanno una cinetica lenta.

Di conseguenza, la loro velocità di conduzione è bassa:

• 0.05 m/s nel NSA;
• 0.02 m/s nel NAV.

Le cellule del miocardio proprio sono grandi, ramificate e ricche di gap junctions. Il loro potenziale di riposo è circa -90 mV nei ventricoli (-70 mV negli atri), quindi il P.A. è più ampio; la corrente depolarizzante Na⁺ è condotta da canali a cinetica rapida.

Di conseguenza, nel miocardio proprio