Fattori di crescita

Fattori di crescita

Cosa sono i fattori di crescita
I fattori di crescita sono polipeptidi che stimolano la proliferazione cellulare agendo sul ciclo duplicativo della cellula.
Influenzano anche il differenziamento, la sopravvivenza, la motilità e numerose altre funzioni metaboliche.
Poiché regolano la proliferazione cellulare, rivestono un ruolo fondamentale nello sviluppo dei tumori. Per questo motivo, sia i fattori di crescita sia i loro recettori rappresentano importanti bersagli dei farmaci antitumorali.

Principali fattori di crescita
Sono stati identificati circa trenta fattori di crescita.
Il più noto è il ngf, cioè il fattore di crescita nervoso, scoperto da Rita Levi-Montalcini, scoperta che le valse il Premio Nobel. Tra gli altri fattori di crescita si ricordano:
bdnf, fattore neurotrofico derivato dal cervello;
gdnf, fattore neurotrofico derivato dalla glia;
tgf;
fattore di crescita simile all'insulina;
fattore di crescita dei fibroblasti.
La denominazione di ciascun fattore deriva generalmente dal primo tipo cellulare sul quale ne è stata osservata l'azione, anche se successivamente è stato dimostrato che ciascun fattore può agire su numerosi altri tipi cellulari.

Recettori dei fattori di crescita, caratteristiche generali
I fattori di crescita agiscono attraverso diverse famiglie di recettori, classificate in circa 14-15 gruppi sulla base delle caratteristiche del dominio extracellulare. Il dominio extracellulare è la regione più variabile del recettore, poiché deve riconoscere con elevata specificità il proprio ligando.
I recettori tirosin-chinasici presentano cinque domini funzionali.
Dominio extracellulare, è la regione deputata al legame con il fattore di crescita. Regione transmembrana, è costituita generalmente da una sola alfa-elica; per questo motivo la maggior parte dei recettori è monocatenaria.
Esistono tuttavia eccezioni, come il recettore dell'insulina, che è bicatenario nella porzione transmembrana. Il recettore dell'insulina è formato da quattro subunità: due subunità alfa extracellulari; due subunità beta che attraversano la membrana plasmatica. La regione transmembrana comprende circa 24-25 amminoacidi, numero sufficiente ad attraversare i circa 4 nm della membrana plasmatica.
Dominio juxtamembrana, è localizzato immediatamente a ridosso della membrana cellulare. Può contenere siti regolatori di fosforilazione che vengono modificati da altre chinasi, come pka, pkc e la proteinchinasi calcio-calmodulina dipendente. Di conseguenza, l'attività di questi recettori può essere modulata anche da altre vie di segnalazione.
Dominio catalitico. è la sede dell'attività enzimatica del recettore.
Comprende circa 250 amminoacidi e contiene: il sito catalitico, dove si lega l'atp e avviene la fosforilazione;
il loop di attivazione, con funzione regolatoria.
In condizioni di riposo il loop di attivazione limita l'attività del sito catalitico. Coda c-terminale: La coda c-terminale è coinvolta in numerose reazioni di fosforilazione ed è il punto di legame dei trasduttori del segnale.

Attivazione del recettor, legame del fattore di crescita
Il fattore di crescita si lega al dominio extracellulare del proprio recettore.
Questo legame provoca un cambiamento conformazionale che si trasmette fino al dominio catalitico.

Dimerizzazione
L'attivazione richiede la dimerizzazione del recettore.
I recettori sono normalmente presenti come monomeri nella membrana plasmatica.
Quando il ligando si lega, due recettori si associano formando un dimero.
La vicinanza dei due domini catalitici permette ai recettori di fosforilarsi reciprocamente.

Fosforilazione
L'attivazione del recettore avviene principalmente tramite transfosforilazione, nella quale ciascun recettore fosforila il partner.
Può verificarsi anche autofosforilazione, nella quale il recettore fosforila le proprie tirosine.
Successivamente vengono fosforilate anche altre regioni del recettore, come la coda c-terminale e, grazie ad altre chinasi, anche il dominio juxtamembrana.
Attivazione dei trasduttori del segnale
Una volta fosforilato, il recettore può reclutare specifiche proteine trasduttrici.
Le tirosine fosforilate devono trovarsi all'interno di particolari sequenze di consenso, riconosciute dai domini sh2 presenti nei trasduttori.
Il legame con il recettore può determinare:
fosforilazione del trasduttore, come nel caso di src;
cambiamenti conformazionali;
reclutamento del trasduttore alla membrana plasmatica, come avviene per gbr2.
Questi eventi avviano le diverse cascate intracellulari di trasduzione del segnale.