Il complesso ruolo del TGFβ nella regolazione cellulare e tumorale

Ruolo del TGFβ nelle cellule epiteliali

Il suo nome deriva dal fatto che in cellule epiteliali renali di topo poste in coltura questo fattore porta alla formazione di colonie neoplastiche, è in grado di accelerare le tappe per la formazione neoplastica non essendo le cellule più in grado di essere regolate dalla densità cellulare.

Funzioni del TGFβ nelle fasi tumorali

TGFβ ha un’azione più complessa non è un classico oncogene dipende molto dallo stadio in cui si va a valutare, nello stadio pre-maligno è un oncosoppressore più che un oncogene perché attiva dei meccanismi di citostasi e apoptosi che impediscono la trasformazione delle cellule epiteliali. Il TGFβ rappresentare anche un meccanismo di controllo degli effetti dell’infiammazione che possono attivare processi pro-oncogenici. Nelle fasi iniziali mantiene l’omeostasi tissutale, durante la trasformazione da cellule epiteliali a tumorali il TGFβ diventa un oncogene (promotore tumorale): interviene nell’attivazione delle cellule T regolatorie che hanno la capacità di inibire la risposta immunitaria antitumorale ed ha anche un’azione diretta sulle cellule immuni antitumorali.

La conseguenza di questo è un minor controllo delle cellule neoplastiche che possono progredire e dare origine a metastasi in diversi organi.

Nel caso delle metastasi il TGFβ interviene come supporto tumorale in quanto è coinvolto in alcuni fenomeni noti come mesenchymal to epithelial transition and epithelial to mesenchymal transition che consentono di cambiare il corredo trascrizionale delle cellule tumorali permettendone una differenziazione in cellule mesenchimali con la capacità di invadere i tessuti e una volta raggiunti e colonizzati per la formazione delle metastasi, avviene un’altra trasformazione per avere nuovamente l’aspetto epiteliale e crescere come massa neoplastica.

Meccanismi di attivazione del TGFβ

Meccanismi di attivazione intracellulare:

esistono tre polipeptidi TGFβ 1,2,3 (solitamente si tende ad indicare il TGFβ 1), formano degli omodimeri che legano altri polipeptidi complessati a formare small latent TGFβ, questa è la forma solubile in circolo ma non la forma attiva. La forma attiva diventa tale dopo aver perso i polipeptidi che non costituiscono l’omodimero TGFβ. Questo avviene attraverso metaloproteinasi o plasmina che si trovano nell’ambiente extracellulare, la slatentizzazione del TGFβ (produzione dell’omodimero efficace) avviene attraverso meccanismi non enzimatici come la riduzione del pH o la presenza di ROS.

Recettori e segnali del TGFβ

Recettori della forma attiva del TGFβ:

- di tipo I e II;

- esiste anche un tipo III che è uno chaperone extracellulare, il quale rende la forma attiva disponibile e la trasporta al recettore.

Due catene di ciascun recettore contribuiscono alla formazione di un complesso di 4 proteine (attivo) la catena TβR-II ha un’attività serintronin-chinasica intrinseca quindi fosforila la catena TβR-I. Questo dà origine ad una serie di segnali attraverso mediatori che vengono reclutati sulla porzione intracitoplasmatica di TβR-I, i più importanti sono le proteine R-Smad in particolare Smad 2 e 3 che una volta reclutate vengono fosforilate e sono in grado di interagire con Smad 4, che rimane solubile e inattivo, ma con la formazione del dimero complesso viene traslocato nel nucleo e può dare origine ad una riposta trascrizionale, può essere inibita da specifiche PIAS.

Attività biologiche del TGFβ

Attività biologiche TGFβ:

- diminuzione attività dei linfociti T, blocco differenziazione TH1 e TH2;

- influenza differenziazione TH17;

- diminuzione attività linfociti effettori, azione immunosoppressiva;

- importante per lo switch delle cellule B verso l’isotipo IgA, avviene soprattutto nei MALT;

- generazione e mantenimento cellule T regolatori in periferia, meccanismo effettore inibitorio di queste cellule;

- cellule immunità innata aumenta chemiotassi di diverse popolazioni, tende a spegnere la capacità di presentazione dell’antigene nei macrofagi e nelle cellule dendritiche, contribuisce a spegnere la risposta immunitaria;

- media uno degli eventi cruciali per la deposizione di collagene che è alla base della fibrosi post riparazione delle ferite nei tessuti.