Patologia generale - Appunti

Brognoli Jessica Beatrice

Patologia generale

Esame in sessione estiva: 18 giugno primo appello

La patologia generale (perché non studia in modo sistematico patologia per patologia ma i principi generali che le accumunano) è la disciplina che studia i principi fondamentali delle malattie. È una scienza basata su evidenze sperimentali e sul metodo scientifico.

Si fa ricerca per scoprire sempre di più sui meccanismi delle malattie, patologie umane.

In particolare, studia:

1. L’eziologia, cioè le cause delle malattie (endogene ed esogene, determinanti o coadiuvanti) come, ad esempio, l’influenza che ha un’eziologia infettiva in particolare virale, quando il virus penetra nelle cellule epiteliali del sistema respiratorio o gastrointestinale altera la funzione delle cellule.
2. La patogenesi, cioè i meccanismi che caratterizzano le malattie, ovvero i meccanismi di danno (è la tossicità che si realizza nell’organismo) a molecole, cellule, tessuti, organi, apparati ed intero organismo.
3. Le risposte adattative dell’organismo agli agenti patogeni, quindi come l’organismo reagisce con risposte immunitarie o infiammatorie ecc...
4. Le alterazioni morfologiche e funzionali associate alla malattia.
5. Le principali manifestazioni cliniche (segni e sintomi) cioè come la patologia si manifesta come ad esempio gonfiore o problemi di articolazione.

Questa scienza utilizza anche conoscenze di altre discipline di base come fisiologia, istologia, anatomia, genetica ecc...

Lo studio e la ricerca sulle cause e sui meccanismi alla base delle diverse malattie sono necessari per attuare le migliori strategie di:

• Prevenzione
• Diagnosi (identificazione della malattia sulla base della nosologia, cioè della classificazione delle malattie umane, essa serve per sapere come è il decorso della malattia e migliorarne la prognosi).
• Prognosi (predizione del decorso ed esiti della malattia)
• Terapie (si distinguono in: sintomatiche (quelle che alleviano i sintomi come prendere una aspirina), causali (colpiscono le cause della malattia), palliative (migliorano il benessere o la vita di malattie non curabili).

Stato di salute

• Secondo la definizione della OMS lo stato di salute è una condizione di benessere fisico, psichico e sociale. È un diritto fondamentale di ogni essere umano.
• Articolo 32 della Costituzione italiana La Repubblica tutela la salute come fondamentale diritto dell'individuo e interesse della collettività, e garantisce cure gratuite agli indigenti. Nessuno può essere obbligato a un determinato trattamento sanitario se non per disposizione di legge. La legge non può in nessun caso violare i limiti imposti dal rispetto della persona umana.

Lo stato di salute corrisponde ad una situazione di equilibrio o omeostasi dell’organismo.

In condizioni omeostatiche, i parametri vitali rientrano in un ristretto intervallo (range) di normalità (relativamente ad una certa popolazione omogenea per genere, età, etnia, ecc.)

Meccanismi omeostatici

• Controllo della pressione sanguigna (es. sistolica 120 - 130 mmHg, diastolica 75 – 85 mmHg)
• Termoregolazione (36.6°C - 37.4°C)
• Controllo della glicemia (glucosio 70-100 mg/dL a digiuno)
• Mantenimento dell’equilibrio elettrolitico e acido-base (pH)
• Controllo dello stato di ossigenazione tessutale
• Controllo della proliferazione cellulare

Risposte adattative

L’organismo e le singole cellule dispongono di molti meccanismi che permettono di adattarsi entro determinati limiti ad eventi stressanti fisiologici o potenzialmente patologici che derivano dall’ambiente esterno (esogeni) o dall’interno dell’organismo (endogeni).

Con l’adattamento vengono raggiunte nuove condizioni omeostatiche senza alterare in modo apprezzabile lo stato di salute.

La malattia

• Quindi quando il corpo non si adatta può insorgere la malattia, cioè un complesso di alterazioni a carico di cellule, tessuti, organi o apparati che ne compromettono, in modo più o meno grave, le normali funzioni fisiologiche. Si verifica quando le risposte omeostatiche o adattative non sono sufficienti a compensare velocemente l’effetto nocivo degli agenti patogeni.
• La classificazione ICD (International Classification of Diseases) è la classificazione internazionale delle malattie, stilata e continuamente aggiornata dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS-WHO). https://icd.who.int/browse/2025-01/mms/en
• Con il termine co-morbilità si intende la presenza contemporanea di più patologie.

Sintomi e segni

Come si manifesta la malattia?

• Quasi sempre la malattia provoca comparsa di sintomi soggettivi (avvertiti dal paziente) e segni oggettivi (rilevati dalla visita medica e dagli esami di laboratorio).
• In alcuni casi una malattia può però evolvere rimanendo per un dato periodo asintomatica, cioè non sempre si manifesta e alcuni tumori, ad esempio, possono raggiungere anche uno stadio avanzato senza dare sintomi evidenti, per questo sono fondamentali gli screening per captare la malattia prima che essa si manifesti.

Sindrome

Termine usato soprattutto in passato per identificare uno stato patologico con una determinata presentazione clinica (insieme di sintomi e segni clinici), anche se l’eziopatogenesi (cioè di che malattia si stesse parlando) della malattia non era chiara.

Il termine sindrome è rimasto per indicare l’insieme del quadro clinico associato a determinate patologie.

Esempi:

• AIDS, Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (da infezione HIV);
• Sindrome di Down (trisomia completa cromosoma 21);
• Sindrome di Sjögren = sindrome autoimmune sistemica coinvolgente alcune ghiandole esocrine, che conduce alla perdita progressiva della funzionalità ghiandolare.
• Sindrome nefrotica = escrezione di proteine da parte del rene.

Decorso della malattia

Le malattie possono essere prevalentemente locali, se interessano un determinato organo, o sistemiche / generalizzate, se interessano più organi o apparati.

La malattia può avere decorso acuto, se insorge ed evolve in tempi brevi (minuti-giorni-settimane) o cronico (anni).

La malattia tende ad evolvere verso:

• La guarigione (restitutio ad integrum, se completa (quindi guarigione totale), o con esiti (la malattia cessa ma rimangono delle conseguenze come, ad esempio, dopo un’ustione resta la cicatrice).
• La cronicizzazione (la malattia parte acuta ma non si risolve, c'è un equilibrio tra la malattia e il soggetto ed essa continua nel tempo)
• La morte

Da cosa dipende?

• Aggressività persistenza agente eziologico
• Efficacia della terapia stato delle reazioni a finalità difensive del paziente

Eziologia

Con eziologia o agenti eziologici di una malattia si intende le cause che l’hanno determinata.

• Si distingue dalla patogenesi che è l’insieme dei meccanismi della malattia.
• Le cause di malattia possono essere endogene (insite nell’organismo) o esogene (provenienti dall’ambiente esterno).
• Tipica causa endogena è la presenza di varianti geniche patogene nel patrimonio genetico.
• Le cause esogene possono essere di natura fisica (temperatura, pressione, radiazioni, traumi), chimica (sostanze tossiche, squilibri alimentari, abusi) o biologica (microrganismi patogeni).

Si definisce congenita una malattia presente alla nascita (è perché è iniziata o al concepimento oppure possono insorgere durante la gravidanza), quando l’agente patogeno interviene al concepimento o durante la gravidanza, causando malattia nel neonato.

• Cause di malattie congenite possono essere: alterazioni genetiche ma anche agenti infettivi, ipossia, malattie endocrine della madre, squilibri nutritivi come carenze vitaminiche, esposizione a sostanze chimiche o agenti fisici tossici.
• Le malattie congenite possono essere suddivise in due categorie:

1. Embriopatie: quando la lesione è precedente ai 3 mesi di sviluppo del feto, sono normalmente più gravi.
2. Fetopatie: quando la lesione è posteriore ai 3 mesi dal concepimento, durante lo sviluppo fetale.

Cause determinanti di malattia

Si definiscono determinanti le cause che da sole sono in grado di provocare la comparsa della malattia.

• Cause coadiuvanti di malattia o concause (fattori di rischio) Fattori che contribuiscono in parte all’insorgenza o alla progressione della malattia, es. fumo di sigaretta.

La loro associazione alla malattia viene determinata su basi statistiche/epidemiologiche.

NB: La capacità di un agente patogeno di dare effettivamente una malattia dipende da caratteristiche dell'agente patogeno stesso sia dalla sensibilità individuale dell'organismo ospite (recettività, reattività o idiosincrasia, e al contrario refrattarietà o resistenza).

Le malattie congenite possono anche insorgere de novo, cioè nella gametogenesi o nei primissimi stadi embrionali.

Epidemiologia

Disciplina che studia la distribuzione e la frequenza delle malattie ed altri eventi di rilevanza sanitaria nella popolazione o in un gruppo omogeneo di individui, avvalendosi della statistica. Mentre il clinico si concentra soprattutto sul singolo paziente, l’epidemiologo si interessa di un ampio numero di individui.

Ad esempio, studia le relazioni causa-effetto tra fattori di rischio e malattie. Es. fumo di sigaretta e tumore polmone; ipercolesterolemia e aterosclerosi, ecc.

Incidenza: n. nuovi casi/n. individui popolazione in un periodo di tempo

Mortalità: n. decessi/n. individui popolazione in un periodo di tempo

Prevalenza: n. di individui malati in un certo istante/n. individui nella popolazione

Principali cause di malattia

1. Alterazioni genetiche
2. Ipossia ed ischemia = ipossia se l’ossigeno atmosferico si abbassa noi avremo carenza di ossigeno, l’ischemia invece è il ridotto apporto di sangue a un certo tessuto, quindi la coronaria è chiusa da un trombo.
3. Agenti chimici tossici: acidi, basi, metalli pesanti, solventi, farmaci, ecc.
4. Agenti fisici: traumi meccanici, danno termico, radiazioni
5. Agenti biologici patogeni: virus, batteri, parassiti, funghi, protozoi e relative tossine
6. Risposte immunitarie alterate (immunodeficienze, malattie autoimmuni, allergie)
7. Squilibri nutrizionali: deficienze o eccessi di sostanze nutritive
8. Squilibri ormonali

Alterazioni genetiche come causa di malattia

Noi nasciamo con un patrimonio genetico ereditato dai genitori che condiziona la nostra anatomia e fisiologia e influenza anche la nostra suscettibilità alle malattie.

Il genoma umano è costituito da 3,2 miliardi di paia di nucleotidi (o basi), la metà trascritto in RNA.

Circa 20.000 mila geni che noi tutti abbiamo, di solito in 2 coppie (materno e paterno).

Gli RNA regolatori, hanno effetto regolatorio.

Il DNA mitocondriale contiene 37 geni, che codificano loro per 13 proteine coinvolte nella fosforilazione ossidativa e numerosi RNA regolatori.

Le alterazioni genetiche che causano malattia vengono genericamente definite mutazioni.

Si tratta di alterazioni stabili della sequenza nucleotidica del DNA che possono essere trasmesse alla progenie cellulare.

Sono classificate in:

• Mutazioni cromosomiche o genomiche, se colpiscono intere regioni di cromosomi comprendenti numerosi geni.
• Mutazioni o varianti geniche, se viene colpito un singolo gene.
• Mutazioni mitocondriali, se viene colpito un gene mitocondriale.

Patrimonio cromosomico

Vedi slide di questa parte

Cariotipo: assetto cromosomico dei cromosomi in metafase perché sono in forma condensata e permettono l’analisi morfologica della loro struttura.

Eziologia principali cause di malattia

1. Alterazioni genetiche
2. Ipossia ed ischemia
3. Agenti chimici tossici: acidi, basi, metalli pesanti, solventi, farmaci, ecc.
4. Agenti fisici: traumi meccanici, danno termico, radiazioni
5. Agenti biologici patogeni: virus, batteri, parassiti, funghi, protozoi e relative tossine
6. Risposte immunitarie alterate (immunodeficienze, malattie autoimmuni, allergie)
7. Squilibri nutrizionali: deficienze o eccessi di sostanze nutritive
8. Squilibri ormonali

Alterazioni genetiche come causa di malattia

Patrimonio genetico – Progetto genoma umano

Il genoma umano è costituito da 3.2 miliardi di paia di nucleotidi (o basi). Le sequenze sono disponibili in banche dati pubbliche. Si stima che circa la metà venga trascritto in RNA. Solo 1.5% è codificante per proteine (esoma).

Protein-coding genes 20000 Long non-coding RNA genes 20000 Small non-coding RNA genes 7500 Immunoglobulin/T-cell receptor gene segments 400 Pseudogenes 14500 NB: il DNA mitocondriale contiene 37 geni che codificano per 13 proteine coinvolte nella fosforilazione ossidativa e numerosi RNA regolatori.

Le alterazioni genetiche che causano malattia vengono genericamente definite mutazioni. Si tratta di alterazioni stabili della sequenza nucleotidica del DNA che possono essere trasmesse alla progenie.

Sono classificate in:

• Mutazioni cromosomiche o genomiche, se colpiscono interi cromosomi o regioni ampie di cromosomi comprendenti numerosi geni.
• Mutazioni o varianti geniche, se viene colpito un singolo gene.
• Mutazioni mitocondriali, se viene colpito un gene mitocondriale.

Corredo cromosomico

Nell’uomo 22 coppie di autosomi e due cromosomi sessuali (eterocromosomi X e Y).

Il corredo cromosomico di un individuo è il suo patrimonio cromosomico dal punto di vista numerico e morfologico.

Viene analizzato in citogenetica nelle cellule in metafase, quando i cromosomi sono in forma condensata.

Mutazioni cromosomiche

Alterazioni numeriche (il cariotipo presenta un numero anomalo di cromosomi)

1. Poliploidia (aumentato numero di tutti i cromosomi; possono riscontrarsi in cellule somatiche o tumorali)
2. Aneuploidia (perdita o acquisto di uno o pochi cromosomi)

Alterazioni strutturali (alterazione della struttura in uno o più cromosomi)

• Si distinguono in bilanciate e non bilanciate

1. Delezioni: manca un frammento cromosomico e non sono bilanciate.
2. Inversioni: inversione della struttura di un cromosoma e sono bilanciate.
3. Traslocazioni: esse possono provocare problemi di sterilità nella fase di gametogenesi.
4. Duplicazioni

Aneuploidie

• Acquisizione o perdita di interi cromosomi (trisomie 2n+1 e monosomie 2n-1). Sono generalmente letali già durante lo sviluppo dei gameti o embrionale.
• Fanno eccezione alcune alterazioni a carico degli autosomi 21, 13, 18 e degli eterocromosomi.

Cariotipi nella sindrome di Down

• Trisomia 21 pura (più grave): 2n + 1, 47 cromosomi (92 %) Prevalentemente dovute a non disgiunzione nell’oocita materno
• Trisomia parziale: 2n, 46 cromosomi con trasposizione terminale di un frammento del cromosoma 21 sui cromosomi 13, 14, 15, 21 o 22 (5 %)
• Mosaicismo: nello stesso individuo sono presenti cellule con cariotipo normale e cellule con trisomia 21 (3%)

Fenotipi nella sindrome di Down

• Malformazioni facciali: piega palpebrale tipica (epicanto, 1), profilo piatto, naso appiattito, bocca aperta, lingua ingrossata che protrude (2)
• Malformazioni scheletriche, iperflessibilità delle articolazioni, ipotonia muscolare, falangi intermedie corte, linea palmare orizzontale corta e mani larghe (3), anomalie pelviche (4), ridotta statura (5)
• Predisposizione a patologie:
  • Maggiore incidenza di leucemie
  • Aumentato rischio di malattia di Alzheimer oltre i 40 anni
  • Cardiopatie (principale causa di morte)
  • Deficit immunitari e manifestazioni autoimmunitarie = il s.i non combatte con i microorganismi.
  • Ritardo cognitivo

Sindrome di Down: correlazioni genotipo - fenotipo

La regione 21q22.1-q22.3 del cromosoma 21 include i geni codificanti per la proteina precursore della beta-amiloide (APP) questa proteina è dei neuroni di membrana plasmatica che genera dei peptidi, ovvero frammenti di proteina, che hanno tendenza a aggregare e questi aggregati sono la causa del danno neuronale che sta alla base dell’Alzheimer, l'enzima superossido dismutasi (SOD), esso è un enzima che protegge perché converte ossigeno in acqua ossigenata perché ci libera da superossido, ed il protooncogene ETS2, che quindi vengono a trovarsi in triplice copia.

L’eccesso della proteina APP gioca un ruolo nel ritardo mentale e nella predisposizione alla malattia di Alzheimer. L’eccesso dell'enzima superossido dismutasi gioca un ruolo nella produzione di perossido di idrogeno (H2O2) da ione superossido → perossidazione di lipidi e proteine e danni al DNA.

Ciò potrebbe causare sia l'invecchiamento precoce che la demenza presenile e l’aumentato rischio di tumori.

Il protoncogene (oncogene vuol dire gene predisposto ai tumori) ETS2 è coinvolto nell’aumentato rischio di tumori.

Avendo un gene in più con questa sindrome quindi uno sbilanciamento genico porta patologie.

Mutazioni cromosomiche strutturali

Le mutazioni o aberrazioni cromosomiche non bilanciate come le delezioni comportano un’alterazione quantitativa del materiale genetico imponente (nell'ordine di centinaia/migliaia di geni) e sono raramente compatibili con la vita.

Tra le patologie gravi dovute a delezioni cromosomiche:

• Sindrome cri-du-chat Causata da delezione del cromosoma 5 regione 5p15.3 e 5p15.3 (5- 40 Mb). Incidenza: 1 : 50.000 nati. Ritardo mentale. Malformazioni scheletriche craniofacciali. Alterazione della laringe. Malformazioni cardiache.
• Sindrome di DiGeorge: Delezione della regione q11.2 del cromosoma 22. 1:4000. Ipoplasia timica (ridotto numer