Metodologia della prevenzione: controllo ormonale ed elementi di dietetica

Introduzione

Aspetti principali del controllo ormonale

Il sistema endocrino controlla la maggior parte delle funzioni vitali ed è fondamentale:

• Nella sedentarietà e nell’esercizio fisico, in particolare nell’adattamento dell’organismo all’esercizio fisico.
• Nel controllo dell’alimentazione e del metabolismo energetico (dei glicidi, delle proteine e dei grassi) e basale.
• Nella risposta dell’organismo a qualsiasi tipo di stress.
• Nel regolare la funzione sessuale e riproduttiva.
• Nel mantenimento del benessere, più in generale.

"Feedback" o retroazione ormonale

I livelli ormonali nel sangue sono molto spesso controllati da un meccanismo definito come "feedback" o retroazione, nel quale il mutamento del livello di un ormone altera i livelli di altri ormoni. In tal modo, la ghiandola a valle, controllata da una ghiandola a monte, risente dell’azione degli ormoni presenti in circolo e può modulare retroattivamente la funzione della ghiandola che la controlla.

Apparato endocrino

• Composto da ghiandole a secrezione interna (ovvero, i prodotti di secrezione di una ghiandola vanno nel torrente ematico e hanno la capacità di comunicare con ghiandole e cellule anche lontane).
• Coordina e controlla, in concerto con il SNC (es. intime connessioni tra ipotalamo e ipofisi), le attività cellulari ed il metabolismo.
• Gli organi e le cellule con funzione endocrina producono ormoni che vengono generalmente riversati nel circolo sanguigno, raggiungono strutture bersaglio che rispondono allo stimolo ormonale attraverso recettori cellulari specifici.

Ormoni: messaggeri chimici capaci di controllare e regolare l’attività di tessuti e organi anche molto lontani che possiedono recettori specifici per l’ormone.

Specificità: perché una cellula o un organo si possa definire bersaglio dell’azione ormonale deve esprimere un recettore che, in seguito al legame con l’ormone, determina una modificazione della funzione di questa cellula o tessuto e va a spiegare la risposta biologica del tessuto in particolare.

Recettori: siti specifici in grado di legare e trattenere un determinato ormone (particolarmente abbondanti nei tessuti degli organi bersaglio, ovvero gli organi dove gli ormoni esercitano l’attività specifica).

Gli ormoni sono presenti nel torrente ematico in concentrazione bassissima (nanogrammo = 10^-9 oppure picogrammo = 10^-12). Alcuni sono molto abbondanti (es. adiponectina) altri circolano a concentrazioni estremamente basse (es. aldosterone).

I meccanismi di interazione tra le cellule

Spiegano il concetto di azione ormonale. Gli ormoni possono anche agire localmente su cellule vicine (segnali paracrini) o anche sulle stesse cellule che li hanno prodotti (segnali autocrini). Una cellula endocrina può produrre un ormone che va ad agire su un tessuto bersaglio molto lontano oppure su un tessuto bersaglio molto vicino o addirittura può regolare la funzione di se stessa, attraverso un recettore che è espresso sulla stessa cellula (controllo autocrino).

• Segnali endocrini: viaggiano via sangue su cellule bersaglio lontane.
• Segnali paracrini: diretti su cellule bersaglio vicine.
• Segnali autocrini: diretti su propri recettori cellulari.

Segnale endocrino (distante)

La cellula endocrina produce un ormone che va in circolo attraverso il vaso sanguigno e raggiunge un recettore lontano della cellula bersaglio in grado di determinare la risposta biologica di quell'ormone.

Segnale paracrino

La cellula secretrice spesso produce un ormone che stimola direttamente dei recettori su cellule adiacenti/vicine (ad esempio: mediatori locali dell’infiammazione; non hanno bisogno di viaggiare nel torrente ematico ma agiscono nella zona limitrofa alla loro produzione).

Segnale autocrino

La cellula produce ormoni che vanno ad agire sulla stessa cellula attraverso l’attivazione di recettori specifici. La cellula secretrice e la cellula bersaglio sono la stessa cellula. Questo segnale ha un’azione importante in quanto autoregola la propria funzione/produzione; probabilmente il recettore che va ad agire sulla stessa cellula andrà a limitare o aumentare la produzione dell’ormone stesso.

Recettori

I recettori riconoscono le molecole ormonali e le legano in modo specifico. L’ormone viene in questo caso definito ligando, in quanto si lega specificamente con molta selettività al suo recettore. Proprio questa specificità di azione e di interazione tra recettore e ligando determina la specificità degli effetti di alcuni ormoni. Altrimenti, se si trattasse di un legame poco specifico, gli ormoni agirebbero senza un determinato obiettivo/specificità di azione. Il legame recettore-ligando provoca variazioni del comportamento cellulare, che determinano la risposta biologica allo stimolo ormonale.

Ormoni

• Peptidici: costituiti da peptidi (amminoacidi).
• Steroidei: ormoni lipofili che derivano direttamente dalla struttura molecolare del colesterolo.

Natura chimica degli ormoni

Sulla base delle caratteristiche chimiche, gli ormoni possono essere classificati in:

• Peptidici
• Proteici
• Glicoproteici

Sono tutti prodotti a partire da aminoacidi. Una volta sintetizzati, sono immagazzinati nelle rispettive ghiandole endocrine prima di essere messi in circolo.

• Steroidei: sono ormoni di natura lipidica (quindi anche la loro capacità di distribuirsi nell’organismo è diversa) e il loro precursore comune è il colesterolo. Sono caratterizzati da un’azione biologica totalmente diversa, da recettori diversi.

Elaborazione ormoni peptidici

Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come pre-pro-ormoni inattivi che includono una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici aggiuntivi. Al fine che venga prodotto l’ormone attivo sono necessarie delle modifiche/processazioni della molecola del pre-pro-ormone che lo trasformano in un ormone scisso da altri peptidi e da una sequenza segnale. 1° Esempio: il pre-pro-TRH (TRH: Tireotropin Releasing Hormone - ormone prodotto dall’ipotalamo che va a stimolare l'ipofisi anteriore a produrre la tireotropina TSH, ormone tireostimolante, che poi a sua volta controlla la funzione tiroidea) contiene 6 copie del TRH, il pre-pro-TRH. Una serie di processi di clivaggio determina la produzione di 6 molecole di TRH con la liberazione di altri peptidi e della sequenza segnale.

Trasporto e metabolismo degli ormoni proteici

Una volta secreti, gli ormoni proteici hanno una breve emivita plasmatica (questo, ad esempio, rende difficile la loro misurazione in circolo, anche perché si tratta di concentrazioni molto basse). La maggior parte degli ormoni peptidici, come l’ACTH (ormone che stimola il surrene), l’ormone paratiroideo (o paratormone PTH), l’insulina, il glucagone, l’ADH (ormone antidiuretico), il TRH, il GnRH, il CRH (Corticotropin Releasing Hormone, che stimola l’ACTH), agiscono rapidamente e vengono degradati rapidamente, con un’emivita plasmatica di 3-7 min. Sebbene possano essere degradati da proteasi circolanti, la tappa iniziale della principale via di degradazione degli ormoni proteici è rappresentata dal legame dell’ormone con il recettore di membrana cellulare. Nel momento in cui l’ormone raggiunge il proprio recettore espresso sulla membrana plasmatica della cellula bersaglio, si forma un complesso recettore-ligando che viene internalizzato. Questa è una via naturale di liberazione dell'ormone dal circolo.

Gli ormoni glicoproteici hanno una struttura più complessa e un’emivita plasmatica più lunga.

Es: L’hCG (human Corionic Gonadotropin, gonadotropina umana corionica - utilizzata per il test di gravidanza che si basa sul dosaggio ematico della β hCG), l’ormone peptidico più glicosilato, ha un’emivita di circa 4 ore. Sebbene la maggior parte degli ormoni peptidici circoli a basse concentrazioni come frazione non legata, alcuni ormoni, come i fattori di crescita insulino-simili, viaggiano nel sangue legati a proteine di trasporto del siero. Tale legame costituisce un serbatoio circolante di ormone e aumenta l’emivita plasmatica. Quindi l’ormone legato a proteina plasmatica non è capace di attivare il proprio recettore però può diventare biologicamente attivo nel momento in cui si stacca dalla proteina di trasporto. Quindi si viene a costituire una sorta di pool circolante di ormone legato alla proteina plasmatica, e chiaramente ci sarà un equilibrio tra ormone legato alla proteina ed ormone libero.

Trasporto e metabolismo degli ormoni steroidei

Contrariamente agli ormoni proteici, gli ormoni steroidei non sono immagazzinati, ma vengono secreti appena sintetizzati. Dopo la secrezione in circolo, gli ormoni steroidei si legano a glicoproteine di trasporto prodotte dal fegato. L’ormone steroideo legato alla proteina di trasporto non è biologicamente attivo, quindi costituisce un pool di riserva inattivo che però è in grado di diventare attivo nel momento in cui si stacca dalla proteina legante. Le glicoproteine di trasporto plasmatiche costituiscono una riserva di ormone, protetta dal metabolismo e dall’eliminazione renale, che può essere rilasciato alle cellule bersaglio. Questo serbatoio circolante prolunga notevolmente l’emivita plasmatica degli ormoni steroidei, tampona gli incrementi di produzione ormonale e fornisce ormoni quando la produzione diminuisce. È come se costituisse un buffer, un tampone che rende l’organismo meno sensibile alle diminuzioni o agli aumenti di produzione o l'aumentato magari catabolismo di questo ormone. Quindi rende più stabili le concentrazioni plasmatiche di ormone, anche in presenza di modifiche del tasso di sintesi e di catabolismo di questo ormone.

Principali proteine di trasporto degli ormoni steroidei

• Globulina legante cortisolo e progesterone (CBG cortisol binding globulin).
• Globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG sex hormone binding globulin).

Entrambe prodotte dal fegato; sono estremamente importanti in quanto possono essere addirittura dosate per chiarire bene quale possa essere la frazione libera, ovvero quella biologicamente attiva, degli ormoni sessuali, dell’estradiolo, del testosterone, del progesterone e del cortisolo. La piccola frazione di ormone steroideo libero, in equilibrio con quella legata, si lega ai recettori cellulari. La frazione libera viene anche metabolizzata, principalmente nel fegato, in derivati idrosolubili inattivi. Quindi il metabolismo è sempre a livello del fegato.

Struttura di un ormone steroideo, che deriva dal colesterolo e che a seconda della ghiandola e a seconda dell'ormone di cui parliamo (sappiamo che i principali ormoni di natura steroidea nell’organismo sono gli ormoni sessuali, quindi estradiolo, testosterone prodotto nel testicolo, il cortisolo e l’aldosterone che vengono prodotti dalla corteccia del surrene, e hanno una struttura che deriva sempre del colesterolo, che poi viene modificato da enzimi che sono specifici della ghiandola produttrice). Il testicolo ha il corredo enzimatico per produrre il testosterone (cellule del leydig del testicolo), l’ovaio ha quello per trasformare il testosterone in estradiolo, la corteccia surrenalica a seconda delle zone di specifico interesse (il cortisolo è prodotto dalla zona fascicolata della corteccia surrenalica; l’aldosterone dalla zona più superficiale, la zona glomerulare) esprime gli enzimi specifici per la produzione di aldosterone o di cortisolo.

Schema riassuntivo delle ghiandole endocrine più note e studiate

• Ipotalamo: parte del diencefalo, è cervello, è costituito da neuroni; produce ADH (l’ormone antidiuretico), ossitocina e ormoni regolatori.
• Ipofisi: ghiandola che produce (soprattutto la parte anteriore) tanti ormoni che controllano la fisiologia endocrina in generale, in quanto l’ACTH controlla la produzione di ormoni surrenalici, il TSH controlla la produzione di ormoni tiroidei, il GH è l’ormone della crescita, la prolattina PRL, FSH E LH controllano la funzione delle gonadi. Il lobo posteriore rilascia ossitocina e ormone antidiuretico ADH.
• Tiroide: vedi foto.
• Surreni: costituiti da due zone, midollare e corticale, vedi foto.
• Gonadi: androgeni (testosterone nel maschio) estrogeni e progesterone nella femmina.
• Pancreas: fondamentale nel metabolismo del glucosio, le insule pancreatiche che producono insulina e glucagone.
• Paratiroidi: piccole ghiandole individuate, separate dal contesto della tiroide ma anatomicamente molto vicine ad essa, addirittura nell’ambito della tiroide stessa, producono paratormone (fondamentale nel metabolismo fosfo-calcico).
• Epifisi: ghiandola pineale, sempre nell’ambito del SNC che produce melatonina.

Ghiandole endocrine

Spesso è una ghiandola vera e propria (es. tiroide, surrene) quindi ha un’entità anatomica ben caratteristica. Spesso però per tessuto endocrino possiamo anche avere un aggregato di neuroni (quali ipotalamo), delle cellule (nel tessuto adiposo molte cellule hanno un’azione endocrina molto spiccata, come gli adipociti bianchi)… Quindi la ghiandola endocrina per essere definita tale non deve essere anatomicamente strutturata come una ghiandola distinta, ma spesso troviamo cellule o gruppi cellulari non meglio distinti nell’ambito di un altro organo che hanno una funzione endocrina, ovvero sono in grado di produrre ormoni che poi circolano nel torrente ematico e vanno ad agire su tessuti bersaglio.

Feedback e meccanismi di azione ormonale

Feedback ormonale e meccanismi di azione dei diversi ormoni

"Feedback" o retroazione ormonale: i livelli ormonali nel sangue sono molto spesso controllati da un meccanismo definito come di "feedback" o retroazione, nel quale il mutamento del livello di un ormone altera i livelli di altri ormoni, intimamente connessi tra loro, fanno spesso parte di un asse ormonale (più ghiandole endocrine collaborano e comunicano tra di loro, per cui una ghiandola stimola un’altra ghiandola ma questa ghiandola col suo prodotto ormonale va ad informare la ghiandola a monte del proprio prodotto ormonale se è in eccesso o in difetto, in modo che la ghiandola a monte possa regolarsi di conseguenza e aumentare o ridurre la propria proiezione ormonale).

Prendiamo come esempio la complessa regolazione degli estrogeni e del progesterone, gli ormoni steroidei che stimolano la crescita ed il differenziamento dell'endometrio o mucosa uterina, il tessuto che riveste le pareti interne dell'utero.

Asse endocrino fondamentale: ipotalamo-ipofisi-ovaio-utero.

Perché è importante? Perché cambiamenti che hanno luogo nell'endometrio preparano l'organo (utero) a ricevere e a nutrire l'embrione. Se c’è un'alterazione c’è un problema di infertilità. Le cellule nervose ipotalamiche (ipotalamo è una ghiandola endocrina che regola tutto il metabolismo) liberano fattori di rilascio ipotalamici (GNRH) costituiti da piccoli peptidi che diffondono attraverso un particolare insieme di piccoli vasi nella porzione anteriore della ghiandola pituitaria o adenoipofisi (sono fattori di rilascio che vengono veicolati nel sangue, quindi un sistema portale ipotalamo-ipofisario, simile a ciò che succede a livello del fegato, quindi un sistema venoso che riceve i prodotti ormonali a livello dell'ipotalamo e li porta a livello dell’adenoipofisi; poi i sistemi portali ricapillarizzano di nuovo, e questo è quello che definisce dal punto di vista anatomico e funzionale un sistema portale, è che le vene che arrivano dall’ipotalamo ricapillarizzano e vanno a portare il prodotto ormonale dell’ipotalamo a livello delle cellule dell’adenoipofisi; questo è un sistema portale; anche la vena porta a livello epatico convoglia il sangue refluo dall'intestino, quindi tutti i nutrienti, ma poi ricapillarizza a livello del fegato, questo definisce un sistema portale).

Quindi gli ormoni dell’ipotalamo giungono all’adenoipofisi attraverso questo sistema portale. Nella ghiandola pituitaria tali peptidi si legano ai recettori delle cellule bersaglio inducendo la secrezione di ormoni ipofisari specifici (ormone luteinizzante LH e ormone follicolo-stimolante FSH).

Questi ormoni sono presenti anche nel maschio, hanno azioni diverse anche se l’acronimo è dettato dalla funzione che questi ormoni svolgono nella donna. Quindi l'ipofisi viene stimolata dall'ipotalamo e stimola la sintesi e la produzione degli ormoni LH ed FSH, attraverso l’azione del GnRH ipotalamico. Questi ormoni raggiungono l’ovaio, che è la ghiandola bersaglio periferica, che produce estrogeni e progesterone. Nelle ovaie gli oociti compiono la loro maturazione all'interno di un follicolo ovarico. Quindi c’è tutta la formazione del follicolo, che matura grazie all’azione dell’FSH, che porta alla formazione di un follicolo dominante che poi andrà a produrre la cellula uovo, quindi porterà questo follicolo a scoppiare e all’ovulazione. Questo è un meccanismo complesso. Sotto l'influenza dell'ormone follicolo stimolante o FSH, rilasciato dall'adenoipofisi, il follicolo aumenta di dimensione secernendo estrogeni, che dall’ovaio vanno a stimolare l'inspessimento della parete uterina e l'ingrossamento delle sue ghiandole, in preparazione dell'eventuale impianto dell'uovo. Gli estrogeni, a loro volta, agiscono sull'ipotalamo per ridurre la secrezione dei fattori di rilascio (per andare a controllare retroattivamente la produzione dei fattori di rilascio) e sull'adenoipofisi direttamente per inibire la produzione di FSH; quindi c’è un retrocontrollo. Quindi c’è un feedback.