Fisiologia generale

SISTEMA ENDOCRINO

Il sistema endocrino è uno dei principali sistemi di comunicazione dell’organismo, insieme

al sistema nervoso. La sua funzione è quella di coordinare le risposte cellulari, consentendo

all’organismo di adattarsi ai cambiamenti dell’ambiente esterno e mantenere l’omeostasi,

ossia l’equilibrio interno.

Questo sistema agisce attraverso il rilascio di ormoni, sostanze chimiche che, una volta

immesse nel circolo sanguigno, possono raggiungere cellule bersaglio anche lontane dal

punto di secrezione. Queste cellule bersaglio sono dotate di recettori specifici, in grado di

riconoscere e legare l’ormone grazie alla complementarietà chimica.

Le ghiandole endocrine sono organi o insiemi di cellule di origine epiteliale che

sintetizzano e secernono ormoni direttamente nel sangue, senza utilizzare dotti escretori.

L’ormone, una volta rilasciato, raggiunge le cellule bersaglio e regola specifiche funzioni

biologiche.

I segnali chimici possono essere classificati in base al tipo di comunicazione tra la cellula

che produce il segnale e la cellula che lo riceve:

Autocrino = il segnale agisce sulla stessa cellula che lo ha prodotto, o su cellule dello

➢​ stesso tipo.

Paracrino = il segnale agisce su cellule vicine a quella che lo ha sintetizzato.

➢​ Ormonale (endocrino) = l’ormone è rilasciato direttamente nel sangue e può

➢​ raggiungere cellule bersaglio anche molto lontane (es. insulina, ormoni tiroidei).

Neuro-ormonale = molecole prodotte da neuroni ma rilasciate nel circolo sanguigno

➢​ ossitocina, ormone antidiuretico o ADH).

(es.

Neurotrasmettitori = sostanze chimiche secrete dal terminale presinaptico dei neuroni

➢​ e rilasciate nella sinapsi per agire su cellule nervose o muscolari vicine.

Feromoni = sostanze rilasciate nell’ambiente esterno che influenzano la fisiologia e il

➢​ comportamento di altri individui della stessa specie.

Il sistema endocrino regola una vasta gamma di funzioni, tra cui lo sviluppo e la crescita, la

regolazione energetica (accumulo e utilizzo delle riserve energetiche), il mantenimento

dell’omeostasi interna (equilibrio di liquidi e ioni) e la riproduzione (funzioni sessuali,

gravidanza, allattamento).

Le principali ghiandole endocrine dell’organismo umano sono ipotalamo, ipofisi anteriore

(adenoipofisi), ipofisi posteriore (neuroipofisi), epifisi, tiroide, paratiroidi, midollare del

surrene, corteccia surrenale, pancreas (isole di langerhans), ovaie, testicoli e placenta

(funzione endocrina temporanea durante la gravidanza).

Oltre a queste ghiandole classiche, ci sono anche organi che possiedono porzioni

endocrine, cioè cellule specializzate con funzione ormonale, come il cuore, rene, testicoli,

ovaio e placenta.

Giulio Iozzi 1

ORMONI

Gli ormoni sono molecole fondamentali per la comunicazione tra le cellule e gli organi del

corpo umano. Sono prodotti da ghiandole endocrine o da particolari cellule endocrine, e la

loro funzione è quella di regolare numerosi processi fisiologici attraverso segnali chimici che

viaggiano nel sangue per raggiungere cellule bersaglio specifiche.

Gli ormoni hanno alcune caratteristiche comuni che li rendono efficaci nel loro ruolo di

mediatori chimici:

-​ Sono sintetizzati da ghiandole o cellule endocrine.

-​ Sono attivi a concentrazioni bassissime, spesso nell'ordine di picogrammi o

nanogrammi per millilitro.

-​ Possono amplificare i loro effetti grazie alla cooperazione con altri ormoni o molecole.

-​ Vengono rilasciati in risposta a stimoli fisiologici, e questa risposta può essere

amplificata in caso di necessità.

-​ Hanno una breve emivita, cioè vengono degradati rapidamente per evitare effetti

prolungati e indesiderati.

-​ Possono agire su più organi bersaglio contemporaneamente, coordinando risposte

complesse.

-​ La loro secrezione e attività sono regolate da meccanismi di feedback, che

possono coinvolgere lo stesso ormone, i prodotti della sua azione o il sistema

nervoso centrale.

Gli ormoni si possono classificare secondo diversi criteri. Una classificazione importante si

basa sulla loro funzione e sede di produzione:

1.​ Ormoni rilascianti (RH) o inibenti (IH) → prodotti dall’ipotalamo, agiscono

sull’ipofisi stimolandola o inibendola nel rilascio di altri ormoni.

2.​ Ormoni tropici (SH) → prodotti dall’ipofisi anteriore, stimolano altre ghiandole

endocrine.

3.​ Ormoni non-tropici → prodotti da una ghiandola endocrina e agiscono direttamente

sulle cellule bersaglio.

Le cellule bersaglio rispondono agli ormoni grazie a recettori specifici. Ogni cellula può avere

recettori per più ormoni e questi possono trovarsi o sulla superficie della membrana cellulare

o all’interno della cellula, nel citoplasma o nel nucleo.

Gli ormoni si possono anche classificare in base alla loro struttura chimica:

Ormoni amminici → derivano da modificazioni chimiche della tirosina, grazie

➢​ all’attività di enzimi presenti in specifici organi:

-​ Le catecolamine (adrenalina e noradrenalina) sono prodotte dalla midollare

del surrene. Essendo piccole e idrofile, non possono attraversare facilmente

la membrana lipidica e devono legarsi a recettori sulla superficie cellulare.

-​ Gli ormoni tiroidei (T3 e T4) sono prodotti dalla tiroide e, al contrario,

essendo idrofobici possono attraversare la membrana plasmatica. Viaggiano

legati alla TBG (globulina legante la tiroxina) per essere trasportati nel

sangue.

Giulio Iozzi 2

Ormoni peptidici/proteici → Hanno dimensioni variabili, ma tutti derivano dalla

➢​ traduzione di un mRNA codificato da geni. La loro sintesi avviene nel reticolo

endoplasmatico rugoso (RER), dove la catena polipeptidica viene tradotta come

pre-pro-ormone, una molecola più lunga e inattiva.

Le tappe principali della sintesi sono:

1)​ Sintesi del pre-pro-ormone nel RER.

2)​ Rimozione della sequenza segnale → si forma il pro-ormone inattivo.

3)​ Trasporto al complesso di Golgi → avvengono modifiche post-traduzionali

(clivaggio, glicosilazione, formazione di ponti disolfuro).

4)​ Immagazzinamento del pro-ormone in vescicole secretorie insieme agli

enzimi che completeranno la sua maturazione.

5)​ In seguito a uno stimolo (Ca²⁺-dipendente), le vescicole si fondono con la

membrana e rilasciano l’ormone maturo nel sangue.

Un esempio importante è l’insulina, prodotta dalle cellule β delle

isole di Langerhans nel pancreas. L’insulina deriva dal clivaggio della

proinsulina, che libera l’ormone attivo (formato da due catene legate

da ponti disolfuro) e un peptide C libero. Proprio il peptide C viene

dosato nel sangue per valutare la produzione endogena di insulina.

Un’altra caratteristica degli ormoni peptidici è che possono essere

costituiti da subunità. Ad esempio, molti ormoni tropici dell’ipofisi

anteriore sono glicoproteine formate da una subunità α comune e

una subunità β specifica, che conferisce l’identità biologica dell’ormone.

Ormoni steroidei → derivano dal colesterolo, attraverso la sintesi del pregnenolone

➢​ e successive trasformazioni. Sono molecole lipofile, attraversano facilmente le

membrane e non vengono immagazzinati in vescicole, infatti vengono rilasciati subito

dopo la sintesi.

In circolo si legano a proteine di trasporto (globuline leganti steroidi, SBGs), che

forniscono una riserva mobile, prolungano l’emivita, limitano la disponibilità libera al

tessuto bersaglio e aumentano la solubilità.

Le principali proteine di trasporto sono CBG (per cortisolo e progesterone), SHBG

(per ormoni sessuali) e DBG (per vitamina D).

Ormoni ecosanoidi → derivano dagli acidi grassi (es. prostaglandine).

➢​

Gli ormoni peptidici hanno emivita breve (3-7 minuti) e circolano prevalentemente liberi,

IGF) che si legano a proteine di trasporto. La loro degradazione rapida

tranne alcuni (es.

garantisce una risposta ormonale transitoria e regolabile.

Il controllo ormonale avviene soprattutto tramite assi ipotalamo-ipofisi-organo bersaglio,

regolati da feedback negativo:

-​ Asse HPT (tiroide);

-​ Asse HPA (surrene);

-​ Asse HPG (gonadi).

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L’ipotalamo rilascia RH in quantità minime (fg-ng), stimolando l’ipofisi a produrre SH (μg),

che stimolano la ghiandola endocrina a produrre l’ormone finale (mg). Quest’ultimo agisce

sugli organi bersaglio e inibisce l’ipotalamo e l’ipofisi.

La secrezione ormonale è regolata principalmente da feedback negativo, ma anche da

Feedback positivo, come ossitocina durante parto e allattamento, da controllo inibitorio e

controllo metabolico.

Gli ormoni non vengono secreti in modo costante; infatti, la secrezione segue ritmi circadiani

mestruale). Fattori esterni come

(24h), pulsatile, intermittente, continuo o legato a cicli (es.

luce, sonno e alimentazione influenzano tali ritmi. Per questo è importante eseguire

campionamenti multipli per una corretta valutazione ormonale.

Una cellula può rispondere simultaneamente a più ormoni tramite diversi recettori, con

interazioni funzionali:

Effetto additivo → somma degli effetti

➢​ Effetto sinergico → effetto combinato è maggiore della somma

➢​ Permissività → un ormone consente l’azione di un altro.

➢​

I ligandi recettoriali si classificano come:

-​ Agonisti/superagonisti = evocano risposta massimale/sovramassimale

-​ Agonisti parziali = evocano risposta incompleta

-​ Antagonisti = bloccano la stimolazione recettoriale

-​ Inattivi = senza effetto funzionale.

Un singolo ormone può regolare più funzioni contemporaneamente, coordinando le risposte

insulina

fisiologiche. Viceversa, una stessa funzione può essere regolata da più ormoni (es.

e glucagone nella glicemia), evidenziando l’integrazione complessa del sistema endocrino.

Le azioni esercitate dagli ormoni sulle cellule bersaglio sono sempre mediate da specifici

effettori allosterici. Quando un ormone si lega al proprio

recettori, che funzionano come

recettore, questo legame provoca un cambiamento conformazionale nella struttura del

recettore stesso. Tale cambiamento rappresenta il segnale iniziale che permette la

trasmissione di un messaggio all’interno della cellula bersaglio. Questo segnale si traduce

nell’attivazione di proteine o di sistemi enzimatici specifici, che hanno la funzione di

amplificare il messaggio ormonale, consentendo così anche a piccole quantità di ormone di

indurre una risposta cellulare significativa.

Gli ormoni peptidici e le catecolamine agiscono principalmente legandosi a recettori

localizzati sulla superficie della membrana cellulare. Questi recettori sono caratterizzati da

una struttura che comprende un dominio extracellulare, responsabile del legame con

l’ormone, un dominio transmembrana che attraversa la membrana plasmatica e un dominio

intracellulare, che trasmette il segnale all’interno della cellula. Quando l’ormone si lega al

dominio extracellulare del recettore, si genera una modifica conformazionale che si

ripercuote anche sul dominio intracellulare, avviando l’attivazione di proteine o di sistemi

enzimatici specifici.

Un passaggio fondamentale di questo processo è l’attivazione dei cosiddetti secondi

messaggeri, molecole che hanno il compito di trasmettere e amplificare il segnale all’interno

della cellula, dando così origine a una cascata di eventi biochimici. Questi eventi includono,

tra le altre cose, la fosforilazione di proteine intracellulari, che a loro volta modulano l’attività

di numerosi processi cellulari.

Giulio Iozzi 4

Tra le principali proteine coinvolte in questi meccanismi troviamo le proteine chinasi

dipendenti dal cAMP (PKA), le proteine chinasi attivate dal diacilglicerolo (PKC) e le

proteine chinasi attivate dal sistema calcio-calmodulina.

I recettori di membrana possono essere accoppiati o meno alle proteine G. Quando il

recettore è accoppiato a una proteina G, il legame dell’ormone al recettore provoca

l’attivazione di questa proteina, che a sua volta agisce su enzimi intracellulari come

l’adenilato ciclasi o la fosfolipasi C, determinando l’attivazione o l’inibizione di determinati

processi cellulari. Le proteine G possono infatti avere un’azione stimolante o inibitoria, a

seconda del tipo di ormone che si lega al recettore.

Nei recettori non accoppiati a proteine G, invece, la trasduzione del segnale avviene

direttamente grazie a una porzione chinasica presente nel dominio intracellulare del

recettore, che è in grado di fosforilare proteine bersaglio, dando così inizio alla cascata di

segnali intracellulari che porteranno alla risposta biologica finale.

I secondi messaggeri rivestono quindi un ruolo centrale nella trasmissione del segnale

cAMP e il cGMP, che si formano a

ormonale. Tra i principali secondi messaggeri troviamo il

partire dall’attivazione dell’adenilato ciclasi o della guanilato ciclasi e che attivano a loro volta

la proteina chinasi A, la quale modula l’attività di diverse proteine intracellulari.

Altri secondi messaggeri importanti sono il diacilglicerolo (DAG) e l’inositolo trifosfato (IP₃),

che derivano dall’azione della fosfolipasi C: il DAG attiva la proteina chinasi C, mentre l’IP₃

agisce sul reticolo endoplasmatico stimolando il rilascio di calcio intracellulare.

Anche il calcio stesso può fungere da secondo messaggero, in quanto l’aumento della sua

concentrazione intracellulare, provocato dall’apertura di canali regolati da proteine G,

consente l’attivazione di proteine come la calmodulina, che a sua volta attiva chinasi

calcio-dipendenti.

Gli ormoni steroidei e gli ormoni tiroidei, invece, non interagiscono con recettori di

membrana, ma agiscono attraverso recettori intracellulari, localizzati nel citoplasma o nel

nucleo della cellula.

Una volta attraversata la membrana plasmatica, l’ormone si lega al proprio recettore

formando un complesso ormone-recettore che può interagire direttamente con il DNA a

livello di specifiche sequenze promotrici. Questo complesso agisce come un fattore di

trascrizione, modulando l’espressione genica attraverso l’aumento o la riduzione della

trascrizione di determinati geni.

I recettori intracellulari, in particolare quelli nucleari per gli ormoni steroidei, sono

inizialmente legati a proteine dette heat shock proteins (hsp), che ne mascherano il dominio

di legame al DNA. Il legame dell’ormone al recettore induce il distacco di queste proteine,

consentendo ai recettori di dimerizzarsi e di legarsi alle sequenze regolatorie del DNA.

Nel caso di recettori localizzati nel citoplasma, il complesso ormone-recettore migra

successivamente nel nucleo, dove agisce come regolatore trascrizionale.

Un esempio rilevante di questo meccanismo è rappresentato dall’aldosterone, che agisce a

livello del tubulo renale entrando nella cellula e legandosi al proprio recettore nucleare.

Questo complesso stimola la trascrizione di proteine che costituiscono i canali per il sodio,

promuovendone l’espressione sulla membrana apicale delle cellule tubulari.

Il risultato è un aumento dell’assorbimento di sodio, che viene poi trasportato nel fluido

interstiziale, contribuendo alla regolazione della volemia e della pressione arteriosa.

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Un’altra modalità di azione ormonale è rappresentata dal meccanismo intracrnico.

Con questo termine si indica l’azione di ormoni peptidici che esercitano la loro funzione

all’interno della stessa cellula in cui sono stati sintetizzati, senza essere secreti all’esterno.

l’ormone della

Alcuni esempi di ormoni con azione intracrina comprendono l’insulina,

crescita, la prolattina, il fattore di crescita nervoso (NGF), gli interferoni, i fattori di crescita

dei fibroblasti (FGF), il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e l’angiotensina.

L’azione ormonale può essere inattivata attraverso diversi meccanismi. Oltre al classico

feedback negativo sulla secrezione dell’ormone stesso, è possibile che l’ormone venga

rapidamente demolito da enzimi nel sito d’azione, trasformato in composti meno attivi o

inattivi, o eliminato attraverso l’escrezione urinaria o biliare.

Un altro fenomeno importante è la desensibilizzazione o down-regulation, un processo per

cui l’esposizione prolungata a un ormone provoca una diminuzione della risposta biologica.

La desensibilizzazione può derivare da una riduzione del numero di recettori presenti sulla

membrana cellulare, da una diminuzione dell’affinità del recettore per l’ormone, o da

modificazioni nella cascata di segnali intracellulare.

La concentrazione degli ormoni nei fluidi biologici può essere misurata utilizzando diverse

dosaggio radioimmunologico (RIA),

tecniche. Il metodo tradizionalmente più utilizzato è il

una tecnica basata sulla competizione tra un ormone radiomarcato.

Tuttavia, per motivi di sicurezza e praticità, oggi si preferisce utilizzare il saggio ELISA, che

sfrutta sempre il legame antigene-anticorpo, ma utilizza un sistema enzimatico in grado di

generare un segnale colorimetrico, la cui intensità è proporzionale alla quantità di ormone

presente.

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI

Le ghiandole endocrine del nostro organismo sono finemente regolate dall’azione coordinata

di due strutture strettamente collegate: l’ipotalamo e l’ipofisi.

L’ipotalamo si sviluppa già intorno alla quattordicesima settimana di vita embrionale,

originando dalla porzione ventrale del proencefalo. Questa struttura cerebrale gioca un ruolo

cruciale nel mantenimento dell’omeostasi, ossia l’equilibrio interno dell’organismo, grazie

alla sua capacità di produrre e rilasciare ormoni.

A livello ipotalamico possiamo distinguere due tipi di neuroni coinvolti nella regolazione

e