Fisiologia endocrina

L’OSSITOCINA

Tra gli effetti principali: → →

- Contrazione del miometrio uterino durante la gravidanza è inibita dal progesterone alla fine

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della gravidanza i livelli di progesterone scendono e c’è alta concentrazione di estrogeni aumento

della capacità contrattile (più recettori per l’ossitocina e più gap junctions).

All’inizio del parto la secrezione di ossitocina aumenta in modo ritmico man mano che il feto passa

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nel canale del parto per stimolazione delle terminazioni nervose lungo il canale proiettano ai

nuclei sopraottico e paraventricolare

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- Eiezione del latte la lattazione è regolata dall’ossitocina e dalla prolattina l’ossitocina ha

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recettori sulle cellule ghiandolari induce la contrazione delle cellule mioepiteliali e facilita la

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dilatazione delle cellule mioepiteliali duttali facilitano il passaggio del latte verso il capezzolo.

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La secrezione di ossitocina è indotta dalla suzione del capezzolo stimolazione dei recettori tattili

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e dei meccanocettori inviano impulsi lungo i nervi spinali al midollo e all’ipotalamo si stimola

la secrezione ritmica di ossitocina.

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Nella donna secrezione indotta anche da stimoli psicologici: pianto, pensiero o vista del bambino.

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- Nei maschi induzione dell’erezione peniena

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- A livello del SNC meccanismi di fame e sazietà, secrezione gastrica, pressione arteriosa,

temperatura corporea e frequenza cardiaca, può anche stimolare la secrezione della gonadotropine

che intervengono nella risposta allo stress. 28

LA REGOLAZIONE ENDOCRINA DEL METABOLISMO DI

CALCIO E FOSFORO

LA DISTRIBUZIONE E IL METABOLISMO DEL CALCIO

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Molto rappresentato nell’organismo umano in un individuo adulto circa 1000 g il 99% nelle ossa come

idrossiapatite, l’1% è in soluzione nei liquidi corporei.

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Nelle ossa la maggior parte del calcio è la quota stabile, solo lo 0,5% è la quota scambiabile del calcio

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scheletrico la quota scambiabile, insieme al calcio in soluzione nei liquidi corporei, costituisce il pool di

calcio scambiabile (circa 4-5 g), che subisce un continuo ricambio rimanendo costante.

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Solo il 20-30% del calcio introdotto con la dieta viene assorbito una parte complessata con l’acido fitico

diventa inassorbibile; anche la fibra alimentare ne riduce l’assorbimento.

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Assorbimento attivo nel duodeno nel tenue si ha assorbimento per via paracellulare.

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Membrana apicale degli enterociti canali per il calcio all’interno dell’enterocita il calcio è legato a

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diverse proteine (soprattutto calbindina) la concentrazione di calcio libero è molto bassa ne è permesso

l’ingresso.

L’uscita dall’enterocita avviene grazie a una pompa ATPasi per il calcio sul lato basolaterale.

LA DISTRIBUZIONE E IL METABOLISMO DEL FOSFORO

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Presente prevalentemente sotto forma di fosfato 600-700 g, di cui:

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- 85% forma inorganica associato al calcio a livello osseo (idrossiapatite)

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- Forma organica fosfoproteine, acidi nucleici, carboidrati complessi e intermedi del metabolismo

dei carboidrati → →

Concentrazione del fosfato mantenuta adeguata a favorirne i compiti formazione di ATP, fosforilazione,

normale mineralizzazione dell’osso e della cartilagine.

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Con la dieta assunti 800-900 mg/die assorbito a livello duodenale a digiuno attraverso due

meccanismi: → →

1. Saturabile e sodio-dipendente trasporto attivo dato da un cotrasportatore sodio-fosfato uno

scambio di uno ione fosfato per due ioni sodio

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2. Sodio-indipendente per diffusione paracellulare favorita dall’elettronegatività del lume rispetto

all’interstizio e dalla concentrazione maggiore del fosfato nel lume 29

LA REGOLAZIONE DEI LIVELLI EMATICI DI CALCIO E FOSFORO

Effettuata da tre ormoni:

1. 1,25-diidrossicolecalciferolo

2. Paratormone

3. Calcitonina

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Organi bersaglio intestino, rene e osso.

Il metabolismo è anche influenzato da altri ormoni (glucocorticoidi, estrogeni, GH) e da fattori di crescita.

LA VITAMINA D → →

Ormone 1,25-diidrossicolecalciferolo forma attiva della vitamina D assunta con la dieta o prodotta a

livello cutaneo per azione dei raggi UV (dal 7-deidrocolesterolo).

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Vitamina D assunta con la dieta assorbita a livello intestinale trasportata dai chilomicroni nella linfa

immagazzinata soprattutto nel fegato, dove la si idrossila prima di liberarla in circolo.

Biosintesi e trasporto

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A livello cutaneo 7-deidrocolesterolo intervengono i raggi UV si apre la struttura e si forma il

→ →

colecalciferolo (vitamina D3) attivato attraverso due idrossilazioni enzimi 25-idrossilasi e 1-idrossilasi

(famiglia dei citocromi p450):

- Una nel fegato in posizione 25

- Una nel rene in posizione 1 →

Si forma la forma attiva della vitamina D 1,25-diirossicolecalciferolo.

Il colecalciferolo si può introdurre con la dieta (alcuni lieviti e piante).

La vitamina D è presente associata ai lipidi nei cibi.

Fabbisogno giornaliero 15 mg.

L’attività della 1-α-idrossilasi è regolata da:

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- PTH e ipofosfatemia induttori dell’enzima insieme a estrogeni, GH e prolattina

→

- Calcio e calcitriolo inibitori insieme ai glucocorticoidi →

- FGF23 e klotho (proteina di membrana analoga alle β-glicosidasi) inibitori

Effetti biologici → →

A livello intestinale incremento dell’assorbimento di calcio e fosfato aumento di calcemia e fosfatemia.

Effetti a livello intestinale → →

Calcio assorbito con tre vie transcellulare, vescicolare, paracellulare influenzati dalla vitamina D.

→

Vitamina D induce esposizione sulla membrana luminale di diverse proteine:

- Proteina di membrana legante il calcio

- Fosfatasi alcalina dell’orletto a spazzola

- ATP-asi calcio-magnesio dipendente

→

Effetto più importante espressione di due canali per il calcio (TRVP5, canale epiteliale del calcio ECaC1,

→

e TRVP6, proteina che trasporta il calcio CaT1) hanno 6 domini transmembrana.

La vitamina D permette anche l’esposizione in membrana di calmodulina e calbindina.

Il calcio esce dall’enterocita attraverso una pompa calcio-dipendente.

→ →

Quando vengono assorbite grandi quantità di calcio viene espresso uno scambiatore sodio-calcio non

dipende dalla vitamina D.

Effetti a livello renale → →

Aumento del riassorbimento di calcio e fosforo a livello del tubulo distale dopo il grosso riassorbimento

del tubulo prossimale.

→ →

Vitamina D induce formazione di proteine canale per il trasporto attivo del calcio (TRVP5) dopo

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l’ingresso si ha diffusione citosolica facilitata da calbindina D28K calcio espulso dalla membrana

basolaterale tramite lo scambiatore sodio-calcio e la pompa calcio-dipendente.

→

Assorbimento del fosforo facilitato dall’espressione di un cotrasportatore sodio-fosforo nel tubulo

→

prossimale trasportatore inibito dalle fosfatonine (FGF23). 30

Effetti a livello osseo →

Migliora l’attività degli osteoblasti e degli osteoclasti a seconda del prevalere della deposizione o della

demolizione in quel momento: → →

- Se si sta stimolando la deposizione della matrice (estrogeni) vitamina D lavora in sinergia

recettori di estrogeni e vitamina D potenziano l’espressione. →

I recettori per gli estrogeni potenziano l’espressione di osteoprotegerina diminuisce il

riassorbimento osseo.

La vitamina D stimola sintesi di osteopontina e osteocalcina e facilita l’accumulo di calcio.

→ →

- Se la calcemia è scesa il PTH induce la vitamina D a collaborare per la demolizione ossea

induce sugli osteoblasti l’espressione di RANK-R, riduce l’espressione di osteoprotegerina e stimola

la produzione del fattore stimolante i macrofagi (M-CSF), oltre a stimolare la produzione di IL6 e

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IL11 sui precursori degli osteoclasti induce l’espressione di RANK-L.

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Meccanismo a feedback negativo su PTH controllo trascrizionale negativo su PTH dopo il

ripristino della calcemia normale. →

Si ha poi facilitazione della produzione di osteocalcina partecipa alla secrezione della matrice ossea.

→

Inibizione dell’osteoprotegerina inibitore dell’osteoclasto-genesi.

Regolazione della secrezione di VEGF, che permette l’ossificazione della cartilagine di coniugazione.

Meccanismo d’azione

→ → →

Recettore VDR complesso vitamina D-VDR trasloca nel nucleo lega il DNA sulle sequenze VDRE

→

attivazione apparato trascrizionale occorre però formare un eterodimero legando RXR.

L’effetto trascrizionale può essere:

→ → →

- Attivatorio reclutamento di co-attivatori controllo epigenetico sul DNA attivazione di istoni

→

acetilasi srotolamento del DNA

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- Inibitorio reclutamento di co-repressori attivazione di istoni deacetilasi compattazione della

cromatina → →

Tra 600 e 1000 geni con sequenza VDRE proteine coinvolte in fenomeni cellulari osteocalcina,

osteopontina, PTH, 24-idrossilasi e proteine per il controllo del ciclo cellulare, del citoscheletro e dei

trasportatori. → →

Effetto non genomico mediato da flussi di calcio vie di segnalazione intracellulari.

Il legame con il recettore ha effetto trascrizionale solo se c’è migrazione nel nucleo.

Catabolismo → → →

La 24-idrossilasi idrossila la vitamina D in posizione 24 effetto catabolico diventa acido calcitroico

nella bile.

IL PARATORMONE (PTH) →

PTH e PTHrP (peptide correlato al PTH) ruolo nella regolazione di metabolismo calcio e fosforo e nella

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biologia dell’osso PTH regola la calcemia, PTHrP partecipa alla regolazione della maturazione dell’osso.

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PTH prodotto dalle 4 ghiandole paratiroidi formate da due tipi cellulari:

→ →

1. Cellule principali (cromofobe) sintesi di PTH hanno numerose formazioni granulari e ampio

apparato di Golgi

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2. Cellule ossifile ricche di mitocondri, funzione non precisata (sensori della concentrazione di calcio

plasmatico ionizzato?)

Biosintesi e catabolismo

→ →

Cellule principali polipeptide detto pre-pro-paratormone nel RE clivato a formare il pro-paratormone

→ →

nel Golgi trasformazione in PTH deposito in vescicole citoplasmatiche. 31

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Ormone maturo può subire due proteasi catepsina B e H degradano il PTH nella cellula parat